novice

Ravnovesje natrija, kalija, kalcija, bikarbonata in tekočine v krvi so osnova za vzdrževanje fizioloških funkcij v telesu. Raziskav o motnjah magnezijevih ionov je bilo premalo. Že v osemdesetih letih prejšnjega stoletja je bil magnezij znan kot "pozabljeni elektrolit". Z odkritjem specifičnih magnezijevih kanalov in prenašalcev ter razumevanjem fiziološke in hormonske regulacije magnezijeve homeostaze se razumevanje vloge magnezija v klinični medicini nenehno poglablja.

Magnezij je ključnega pomena za delovanje in zdravje celic. Magnezij običajno obstaja v obliki Mg2+ in je prisoten v vseh celicah vseh organizmov, od rastlin do višjih sesalcev. Magnezij je bistven element za zdravje in življenje, saj je pomemben kofaktor celičnega vira energije ATP. Magnezij sodeluje predvsem v glavnih fizioloških procesih celic z vezavo na nukleotide in uravnavanjem aktivnosti encimov. Vse ATPazne reakcije zahtevajo Mg2+- ATP, vključno z reakcijami, povezanimi s funkcijami RNA in DNK. Magnezij je kofaktor stotin encimskih reakcij v celicah. Poleg tega magnezij uravnava tudi presnovo glukoze, lipidov in beljakovin. Magnezij sodeluje pri uravnavanju nevromuskularne funkcije, uravnavanju srčnega ritma, žilnega tonusa, izločanju hormonov in sproščanju N-metil-D-aspartata (NMDA) v osrednjem živčnem sistemu. Magnezij je sekundarni prenašalec, ki sodeluje pri znotrajcelični signalizaciji, in regulator genov cirkadianega ritma, ki nadzorujejo cirkadiani ritem bioloških sistemov.

V človeškem telesu je približno 25 g magnezija, ki je shranjen predvsem v kosteh in mehkih tkivih. Magnezij je pomemben znotrajcelični ion in drugi največji znotrajcelični kation za kalijem. V celicah se 90 % do 95 % magnezija veže na ligande, kot so ATP, ADP, citrat, beljakovine in nukleinske kisline, medtem ko le 1 % do 5 % znotrajceličnega magnezija obstaja v prosti obliki. Znotrajcelična koncentracija prostega magnezija je 1,2–2,9 mg/dl (0,5–1,2 mmol/l), kar je podobno zunajcelični koncentraciji. V plazmi se 30 % magnezija v krvnem obtoku veže na beljakovine, predvsem prek prostih maščobnih kislin. Bolniki z dolgotrajno visokimi ravnmi prostih maščobnih kislin imajo običajno nižje koncentracije magnezija v krvi, ki so obratno sorazmerne s tveganjem za srčno-žilne in presnovne bolezni. Spremembe prostih maščobnih kislin, pa tudi ravni EGF, insulina in aldosterona, lahko vplivajo na raven magnezija v krvi.

Obstajajo trije glavni regulatorni organi magnezija: črevesje (ki uravnava absorpcijo magnezija iz hrane), kosti (shranjevanje magnezija v obliki hidroksiapatita) in ledvice (ki uravnavajo izločanje magnezija z urinom). Ti sistemi so integrirani in zelo usklajeni ter skupaj tvorijo os črevesje-kost-ledvice, ki je odgovorna za absorpcijo, izmenjavo in izločanje magnezija. Neravnovesje v presnovi magnezija lahko povzroči patološke in fiziološke izide.

Živila, bogata z magnezijem, vključujejo žita, fižol, oreščke in zeleno zelenjavo (magnezij je glavna sestavina klorofila). Približno 30 % do 40 % vnosa magnezija s hrano se absorbira v črevesju. Večina absorpcije poteka v tankem črevesu z medceličnim transportom, pasivnim procesom, ki vključuje tesne stike med celicami. Debelo črevo lahko natančno uravnava absorpcijo magnezija s pomočjo transcelularnih TRPM6 in TRPM7. Inaktivacija črevesnega gena TRPM7 lahko povzroči hudo pomanjkanje magnezija, cinka in kalcija, kar škoduje zgodnji rasti in preživetju po rojstvu. Na absorpcijo magnezija vplivajo različni dejavniki, vključno z vnosom magnezija, pH-vrednostjo črevesja, hormoni (kot so estrogen, inzulin, EGF, FGF23 in paratiroidni hormon [PTH]) in črevesna mikrobiota.
V ledvicah ledvični tubulari reabsorbirajo magnezij tako po zunajceličnih kot znotrajceličnih poteh. Za razliko od večine ionov, kot sta natrij in kalcij, se v proksimalnih tubulih reabsorbira le majhna količina (20 %) magnezija, medtem ko se večina (70 %) magnezija reabsorbira v Heinzovi zanki. V proksimalnih tubulih in grobih vejah Heinzove zanke reabsorbcijo magnezija poganjajo predvsem koncentracijski gradienti in membranski potencial. Claudin 16 in Claudin 19 tvorita magnezijeve kanale v debelih vejah Heinzove zanke, medtem ko Claudin 10b pomaga pri tvorbi pozitivne intraluminalne napetosti v epitelijskih celicah, kar spodbuja reabsorpcijo magnezijevih ionov. V distalnih tubulih magnezij fino uravnava znotrajcelično reabsorpcijo (5 %–10 %) preko TRPM6 in TRPM7 na konici celice, s čimer določa končno izločanje magnezija z urinom.
Magnezij je pomembna sestavina kosti, 60 % magnezija v človeškem telesu pa je shranjenega v kosteh. Izmenljivi magnezij v kosteh zagotavlja dinamične rezerve za vzdrževanje fizioloških koncentracij v plazmi. Magnezij spodbuja tvorbo kosti z vplivanjem na aktivnost osteoblastov in osteoklastov. Povečan vnos magnezija lahko poveča vsebnost mineralov v kosteh in s tem zmanjša tveganje za zlome in osteoporozo med staranjem. Magnezij ima dvojno vlogo pri popravljanju kosti. Med akutno fazo vnetja lahko magnezij spodbuja izražanje TRPM7 v makrofagih, proizvodnjo citokinov, odvisnih od magnezija, in spodbuja imunsko mikrookolje tvorbe kosti. V pozni fazi preoblikovanja kosti lahko magnezij vpliva na osteogenezo in zavira precipitacijo hidroksiapatita. TRPM7 in magnezij sodelujeta tudi v procesu žilne kalcifikacije z vplivanjem na prehod gladkih mišičnih celic žil v osteogeni fenotip.

Normalna koncentracija magnezija v serumu pri odraslih je 1,7–2,4 mg/dl (0,7–1,0 mmol/l). Hipomagneziemija se nanaša na koncentracijo magnezija v serumu pod 1,7 mg/dl. Večina bolnikov z mejno hipomagneziemijo nima očitnih simptomov. Zaradi možnosti dolgotrajnega potencialnega pomanjkanja magnezija pri bolnikih s serumsko koncentracijo magnezija, višjo od 1,5 mg/dl (0,6 mmol/l), nekateri predlagajo zvišanje spodnjega praga za hipomagneziemijo. Vendar je ta raven še vedno sporna in zahteva nadaljnjo klinično potrditev. Hipomagneziemijo ima 3–10 % splošne populacije, medtem ko je stopnja incidence bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (10–30 %) in hospitaliziranih bolnikov (10–60 %) višja, zlasti pri bolnikih na oddelku za intenzivno nego (ICU), pri katerih stopnja incidence presega 65 %. Več kohortnih študij je pokazalo, da je hipomagneziemija povezana s povečanim tveganjem za umrljivost zaradi vseh vzrokov in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni.

Klinične manifestacije hipomagneziemije vključujejo nespecifične simptome, kot so zaspanost, mišični krči ali mišična oslabelost, ki jih povzroča nezadosten vnos s hrano, povečana izguba v prebavilih, zmanjšana ledvična reabsorpcija ali prerazporeditev magnezija od zunaj v notranjost celic (slika 3B). Hipomagneziemija običajno obstaja skupaj z drugimi elektrolitskimi motnjami, vključno s hipokalcemijo, hipokaliemijo in presnovno alkalozo. Zato se hipomagneziemija lahko spregleda, zlasti v večini kliničnih okolij, kjer se raven magnezija v krvi rutinsko ne meri. Le pri hudi hipomagneziemiji (serumski magnezij < 1,2 mg/dl [0,5 mmol/l]) postanejo očitni simptomi, kot so nenormalna živčno-mišična vzdraženost (krči v zapestju in gležnju, epilepsija in tremor), kardiovaskularne nepravilnosti (aritmije in vazokonstrikcija) in presnovne motnje (insulinska rezistenca in kalcifikacija hrustanca). Hipomagneziemija je povezana s povečano stopnjo hospitalizacije in umrljivosti, zlasti če jo spremlja hipokaliemija, kar poudarja klinični pomen magnezija.
Ker vsebnost magnezija v krvi predstavlja manj kot 1 %, ta ne more zanesljivo odražati celotne vsebnosti magnezija v tkivu. Raziskave so pokazale, da je lahko znotrajcelična vsebnost magnezija zmanjšana, tudi če je koncentracija magnezija v serumu normalna. Zato lahko upoštevanje samo vsebnosti magnezija v krvi, ne da bi upoštevali vnos magnezija s hrano in izgubo urina, podceni klinično pomanjkanje magnezija.

Bolniki s hipomagneziemijo pogosto doživljajo hipokaliemijo. Trdovratna hipokaliemija je običajno povezana s pomanjkanjem magnezija in jo je mogoče učinkovito odpraviti šele, ko se raven magnezija vrne v normalno stanje. Pomanjkanje magnezija lahko spodbudi izločanje kalija iz zbiralnih kanalov, kar dodatno poslabša izgubo kalija. Znižanje znotrajcelične ravni magnezija zavira aktivnost Na+-K+-ATPaze in poveča odpiranje ekstrarenalnih medularnih kalijevih kanalov (ROMK), kar vodi do večje izgube kalija iz ledvic. Interakcija med magnezijem in kalijem vključuje tudi aktivacijo natrijevega kloridnega kotransporterja (NCC), s čimer spodbuja reabsorpcijo natrija. Pomanjkanje magnezija zmanjša količino NCC preko ubikvitin protein ligaze E3, imenovane NEDD4-2, ki zavira razvoj nevronskih prekurzorskih celic in preprečuje aktivacijo NCC zaradi hipokaliemije. Nenehno zniževanje NCC lahko pri hipomagneziemiji poveča distalni transport Na+, kar vodi do povečanega izločanja kalija z urinom in hipokaliemije.

Hipokalcemija je pogosta tudi pri bolnikih s hipomagneziemijo. Pomanjkanje magnezija lahko zavre sproščanje paratiroidnega hormona (PTH) in zmanjša občutljivost ledvic na PTH. Znižanje ravni PTH lahko zmanjša reabsorpcijo kalcija v ledvicah, poveča izločanje kalcija z urinom in na koncu privede do hipokalcemije. Zaradi hipokalcemije, ki jo povzroča hipomagneziemija, je hipoparatiroidizem pogosto težko odpraviti, razen če se raven magnezija v krvi vrne v normalno stanje.

Merjenje celotnega magnezija v serumu je standardna metoda za določanje vsebnosti magnezija v klinični praksi. Omogoča hitro oceno kratkoročnih sprememb vsebnosti magnezija, vendar lahko podceni celotno vsebnost magnezija v telesu. Endogeni dejavniki (kot je hipoalbuminemija) in eksogeni dejavniki (kot je hemoliza vzorca in antikoagulanti, kot je EDTA) lahko vplivajo na izmerjeno vrednost magnezija, zato je treba te dejavnike upoštevati pri interpretaciji rezultatov krvnih preiskav. Izmeriti je mogoče tudi ionizirani magnezij v serumu, vendar njegova klinična uporabnost še ni jasna.
Pri diagnosticiranju hipomagneziemije je vzrok običajno mogoče določiti na podlagi bolnikove zdravstvene anamneze. Če pa ni jasnega osnovnega vzroka, je treba uporabiti specifične diagnostične metode za razlikovanje, ali izgubo magnezija povzročajo ledvice ali prebavila, kot so 24-urno izločanje magnezija, frakcija izločanja magnezija in obremenitveni test z magnezijem.

Magnezijevi dodatki so osnova za zdravljenje hipomagneziemije. Vendar trenutno ni jasnih smernic za zdravljenje hipomagneziemije; zato je metoda zdravljenja odvisna predvsem od resnosti kliničnih simptomov. Blago hipomagneziemijo je mogoče zdraviti s peroralnimi dodatki. Na trgu je veliko magnezijevih pripravkov, vsak z različnimi stopnjami absorpcije. Organske soli (kot so magnezijev citrat, magnezijev aspartat, magnezijev glicin, magnezijev glukonat in magnezijev laktat) človeško telo lažje absorbira kot anorganske soli (kot so magnezijev klorid, magnezijev karbonat in magnezijev oksid). Pogost stranski učinek peroralnih magnezijevih dodatkov je driska, kar predstavlja izziv za peroralno dodajanje magnezija.
Pri neodzivnih primerih je lahko potrebno adjuvantno zdravljenje z zdravili. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic lahko zaviranje epitelijskih natrijevih kanalčkov z aminofenidatom ali triaminofenidatom zviša raven magnezija v serumu. Druge možne strategije vključujejo uporabo zaviralcev SGLT2 za zvišanje ravni magnezija v serumu, zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Mehanizmi teh učinkov še niso jasni, vendar so lahko povezani z zmanjšanjem hitrosti glomerularne filtracije in povečanjem reabsorpcije v ledvičnih tubulih. Pri bolnikih s hipomagneziemijo, pri katerih peroralno zdravljenje z dodatki magnezija ni učinkovito, na primer pri bolnikih s sindromom kratkega črevesja, epileptičnimi napadi v rokah in nogah ali epilepsijo, pa tudi pri bolnikih s hemodinamsko nestabilnostjo, ki jo povzročajo aritmije, hipokaliemija in hipokalciemija, je treba uporabiti intravensko zdravljenje. Hipomagneziemijo, ki jo povzroča zaviralec protonske črpalke, je mogoče izboljšati s peroralnim dajanjem inulina, njen mehanizem pa je lahko povezan s spremembami črevesne mikrobiote.

Magnezij je pomemben, a pogosto spregledan elektrolit v klinični diagnozi in zdravljenju. Redko se testira kot konvencionalni elektrolit. Hipomagneziemija običajno nima simptomov. Čeprav natančen mehanizem uravnavanja ravnovesja magnezija v telesu še ni jasen, je bil dosežen napredek pri preučevanju mehanizma, s katerim ledvice predelujejo magnezij. Številna zdravila lahko povzročijo hipomagneziemijo. Hipomagneziemija je pogosta med hospitaliziranimi bolniki in dejavnik tveganja za dolgotrajno bivanje na intenzivni negi. Hipomagneziemijo je treba odpraviti v obliki pripravkov iz organskih soli. Čeprav je o vlogi magnezija pri zdravju in boleznih še vedno veliko skrivnosti, ki jih je treba razrešiti, je na tem področju prišlo do velikega napredka, klinični zdravniki pa bi morali več pozornosti nameniti pomenu magnezija v klinični medicini.