novice

V onkoloških raziskavah sestavljeni izidi, kot sta preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in preživetje brez bolezni (DFS), vse bolj nadomeščajo tradicionalne končne točke celokupnega preživetja (OS) in so postale ključna osnova za odobritev zdravil s strani ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA) in Evropske agencije za zdravila (EMA). Ti ukrepi izboljšujejo učinkovitost kliničnih preskušanj in zmanjšujejo stroške z združevanjem več dogodkov (npr. rasti tumorja, nove bolezni, smrti itd.) v eno samo časovno točko do dogodka, vendar povzročajo tudi težave.

Spremembe končnih točk kliničnih preskušanj protitumorskih zdravil

V sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je FDA pri odobritvi zdravil proti raku uporabljala objektivno stopnjo odziva (ORR). Šele v osemdesetih letih prejšnjega stoletja sta Svetovalni odbor za onkološka zdravila (ODAC) in FDA ugotovila, da izboljšave preživetja, kakovosti življenja, telesne funkcije in simptomov, povezanih s tumorjem, niso skladne s korelacijami ORR. V onkoloških kliničnih preskušanjih je celokupno preživetje boljši klinični opazovani dogodek za merjenje neposredne klinične koristi. Kljub temu ORR ostaja pogost alternativni klinični opazovani dogodek pri pospešenem odobritvi zdravil proti raku. V preskušanjih z eno skupino pri bolnikih z neodzivnimi tumorji se ORR prav tako posebej upošteva kot primarni klinični opazovani dogodek.

Med letoma 1990 in 1999 je 30 odstotkov preskušanj zdravil proti raku, ki jih je odobrila FDA, uporabljalo celokupno preživetje (OS) kot primarni klinični opazovani dogodek. Z razvojem ciljno usmerjenih terapij so se spremenili tudi primarni klinični opazovani dogodki, ki se uporabljajo za ocenjevanje zdravil proti raku. Med letoma 2006 in 2011 se je to število zmanjšalo na 14,5 odstotka. Ker se je število kliničnih preskušanj s celokupnim preživetjem kot primarnim opazovanim dogodkom zmanjšalo, je postala pogostejša uporaba sestavljenih opazovanih dogodkov, kot sta preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in preživetje brez napredovanja bolezni (DFS). Ta premik povzročajo finančne in časovne omejitve, saj OS zahteva daljša preskušanja in več bolnikov kot PFS in DFS. Med letoma 2010 in 2020 je 42 % randomiziranih kontroliranih preskušanj (RCTS) v onkologiji imelo PFS kot primarni opazovani dogodek. 67 % protitumorskih zdravil, ki jih je FDA odobrila med letoma 2008 in 2012, je temeljilo na alternativnih opazovanih dogodkih, od katerih jih je 31 % temeljilo na PFS ali DFS. FDA zdaj priznava klinične koristi preživetja brez napredovanja bolezni (DFS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) ter dovoljuje njuno uporabo kot primarnih končnih točk v preskušanjih, ki pridobivajo regulativno odobritev. FDA je tudi napovedala, da se lahko PFS in druge alternativne končne točke uporabijo za pospešitev odobritve zdravil za resne ali življenjsko nevarne bolezni.

Končne točke se bodo razvijale ne le z razvojem novih terapij, temveč tudi z izboljšanjem metod slikanja in laboratorijskega testiranja. To dokazuje zamenjava meril Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) z merili RECIST za oceno učinkovitosti pri solidnih tumorjih (RECIST). Ko zdravniki izvedo več o tumorjih, se lahko pri bolnikih, ki so nekoč veljali za stabilne, v prihodnosti odkrijejo mikrometastaze. V prihodnosti nekatere končne točke morda ne bodo več uporabljene, pojavijo pa se lahko nove končne točke, ki bodo varno pospešile odobritev zdravil. Vzpon imunoterapije je na primer privedel do razvoja novih smernic za ocenjevanje, kot sta irRECIST in iRECIST.

Pregled sestavljenih končnih točk

Sestavljeni končni rezultati se pogosto uporabljajo v kliničnih študijah, zlasti v onkologiji in kardiologiji. Sestavljeni končni rezultati izboljšajo statistično moč s povečanjem števila dogodkov, zmanjšanjem potrebne velikosti vzorca, časa spremljanja in financiranja.
Najpogosteje uporabljen sestavljeni opazovani dogodek v kardiologiji so večji neželeni srčno-žilni dogodki (MACE). V onkologiji se PFS in DFS pogosto uporabljata kot približka za celokupno preživetje (OS). PFS je opredeljen kot čas od randomizacije do napredovanja bolezni ali smrti. Napredovanje solidnega tumorja je običajno opredeljeno v skladu s smernicami RECIST 1.1, vključno s prisotnostjo novih lezij in povečanjem ciljnih lezij. Preživetje brez dogodkov (EFS), DFS in preživetje brez ponovitve bolezni (RFS) so prav tako pogosti sestavljeni opazovani dogodki. EFS se uporablja v preskušanjih neoadjuvantnega zdravljenja, DFS pa v kliničnih študijah adjuvantnega zdravljenja.

Različni učinki različnih terapij na sestavljene končne točke

Poročanje samo o sestavljenih izidih lahko vodi tudi do domneve, da se učinek zdravljenja nanaša na vsak komponentni dogodek, kar pa ni nujno res. Ključna predpostavka pri uporabi sestavljenih končnih točk je, da bo zdravljenje komponente spremenilo na podoben način. Vendar pa učinki protitumorske terapije na spremenljivke, kot so rast primarnega tumorja, metastaze in umrljivost, včasih gredo v nasprotno smer. Na primer, zelo toksično zdravilo lahko zmanjša širjenje tumorja, vendar poveča umrljivost. To je bil primer v študiji BELLINI pri bolnikih z recidivnim/refraktornim multiplim mielomom, kjer se je preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) izboljšalo, vendar je bilo celokupno preživetje (OS) nižje zaradi višjih stopenj okužb, povezanih z zdravljenjem.

Poleg tega obstajajo predklinični podatki, ki kažejo, da uporaba kemoterapije za zmanjšanje primarnega tumorja v nekaterih primerih pospeši širjenje na oddaljene lokacije, ker kemoterapija izbere matične celice, ki imajo večjo verjetnost, da sprožijo metastaze. Hipoteza o usmerjenosti verjetno ne bo držala, kadar je v sestavljenem končnem dogodku veliko dogodkov, kot je to v primeru nekaterih definicij preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), preživetja brez napredovanja bolezni (EFS) in preživetja brez napredovanja bolezni (DFS). Na primer, preskušanja alogenske presaditve hematopoetskih matičnih celic pogosto uporabljajo sestavljeni končni dogodek, ki vključuje smrt, ponovitev raka in bolezen presadka proti gostitelju (GVHD), znano kot RFS brez GVHD (GRFS). Terapije, ki zmanjšajo incidenco GVHD, lahko povečajo stopnjo ponovitve raka in obratno. V tem primeru je treba GVHD in stopnjo recidivov analizirati ločeno, da se natančno izmeri razmerje med tveganjem in koristjo zdravljenja.

Rutinsko poročanje o različnih stopnjah dogodkov za kompleksne izide zagotavlja, da so učinki zdravljenja na vsako komponento v isti smeri; vsaka »kvalitativna heterogenost« (tj. razlike v usmerjenosti) vodi do neučinkovite uporabe sestavljenih končnih točk.

EMA priporoča „individualno analizo posameznih vrst dogodkov z uporabo opisnih povzetkovnih tabel in, kjer je to primerno, analizo konkurenčnega tveganja za raziskovanje vpliva zdravljenja na vsak dogodek“. Vendar pa zaradi nezadostne statistične moči številnih študij ni bilo mogoče odkriti pomembnih razlik med komponentnimi dogodki v sestavljenih izidih.

Pomanjkanje preglednosti pri poročanju o sestavljenih končnih dogodkih

V kardioloških preskušanjih je običajna praksa, da se navede incidenca vsakega posameznega dogodka (kot so možganska kap, miokardni infarkt, hospitalizacija in smrt) skupaj s sestavljenim opazovanim dogodkom MACE. Vendar pa se za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in druge sestavljene opazovane dogodke v onkoloških kliničnih preskušanjih to merilo ne uporablja. Analiza 10 nedavnih študij, objavljenih v petih vodilnih onkoloških revijah, ki so kot opazovani dogodek uporabile PFS, je pokazala, da so le tri (6 %) poročale o smrtih in dogodkih napredovanja bolezni; le ena študija je razlikovala med lokalnim napredovanjem in oddaljenimi metastazami. Poleg tega je ena študija razlikovala med lokalnim in oddaljenim napredovanjem, vendar ni navedla števila smrti, preden je bolezen napredovala.

Razlogi za razlike v standardih poročanja o sestavljenih končnih točkah v kardiologiji in onkologiji niso jasni. Ena od možnosti je, da so sestavljene končne točke, kot sta preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in preživetje brez napredovanja bolezni (DFS), kazalniki učinkovitosti. MACE izvira iz varnostnih izidov in je bil prvič uporabljen pri preučevanju zapletov perkutane koronarne intervencije. Regulatorne agencije imajo visoke standarde za poročanje o varnostnih rezultatih, zato je v kliničnih preskušanjih potrebna podrobna dokumentacija neželenih dogodkov. Ko se je MACE pogosto uporabljal kot končna točka učinkovitosti, je morda postala običajna praksa navajati količine vsakega dogodka. Drug razlog za različne standarde poročanja je, da se PFS šteje za skupek podobnih dogodkov, medtem ko se MACE šteje za skupek različnih dogodkov (npr. možganska kap v primerjavi z miokardnim infarktom). Vendar se rast primarnega tumorja in oddaljene metastaze bistveno razlikujejo, zlasti glede kliničnega vpliva. Vse te razlage so špekulativne, vendar očitno nobena od njih ne upravičuje nepopolnega poročila. Za onkološke preskušanja, ki uporabljajo sestavljene končne točke, zlasti kadar je sestavljena končna točka primarna končna točka ali se uporablja v regulativne namene in kadar je sestavljena končna točka prisotna kot sekundarna končna točka, mora postati transparentno poročanje o komponentnih dogodkih norma.