novice

Nozokomialna pljučnica je najpogostejša in najresnejša nozokomialna okužba, pri čemer ventilatorna pljučnica (VAP) predstavlja 40 %. VAP, ki jo povzročajo odporni patogeni, je še vedno težaven klinični problem. Smernice že leta priporočajo vrsto intervencij (kot so ciljno usmerjena sedacija, dvig glave) za preprečevanje VAP, vendar se VAP pojavlja pri do 40 % bolnikov s trahealno intubacijo, kar povzroči daljše bivanje v bolnišnici, povečano uporabo antibiotikov in smrt. Ljudje vedno iščejo učinkovitejše preventivne ukrepe.

Pljučnica, povezana z ventilatorjem (VAP), je novonastala pljučnica, ki se razvije 48 ur po intubaciji sapnika in je najpogostejša in smrtonosna nozokomialna okužba na oddelku za intenzivno nego (ICU). Smernice Ameriškega združenja za nalezljive bolezni iz leta 2016 ločujejo VAP od definicije bolnišnične pljučnice (HAP) (HAP se nanaša le na pljučnico, ki se pojavi po hospitalizaciji brez sapnične cevke in ni povezana z mehanskim prezračevanjem; VAP je pljučnica po intubaciji sapnika in mehanskem prezračevanju), Evropsko združenje in Kitajska pa menita, da je VAP še vedno posebna vrsta HAP [1-3].

Pri bolnikih, ki prejemajo mehansko ventilacijo, se incidenca VAP giblje od 9 % do 27 %, stopnja umrljivosti je ocenjena na 13 % in lahko povzroči povečano sistemsko uporabo antibiotikov, podaljšano mehansko ventilacijo, podaljšano bivanje na intenzivni negi in povečane stroške [4–6]. HAP/VAP pri bolnikih brez imunske pomanjkljivosti običajno povzroči bakterijska okužba, porazdelitev pogostih patogenov in njihove značilnosti odpornosti pa se razlikujejo glede na regijo, razred bolnišnice, populacijo bolnikov in izpostavljenost antibiotikom ter se sčasoma spreminjajo. Pseudomonas aeruginosa je prevladoval med patogeni, povezanimi z VAP, v Evropi in Ameriki, medtem ko je bilo v terciarnih bolnišnicah na Kitajskem v terciarnih bolnišnicah izoliranih več Acinetobacter baumannii. Od tretjine do polovice vseh smrti, povezanih z VAP, neposredno povzroči okužba, pri čemer je stopnja umrljivosti primerov, ki jih povzročata Pseudomonas aeruginosa in acinetobacter, višja [7,8].

Zaradi močne heterogenosti VAP je diagnostična specifičnost njenih kliničnih manifestacij, slikovnih in laboratorijskih preiskav nizka, razpon diferencialne diagnoze pa širok, zaradi česar je težko pravočasno diagnosticirati VAP. Hkrati bakterijska odpornost predstavlja resen izziv za zdravljenje VAP. Ocenjuje se, da je tveganje za razvoj VAP 3 %/dan v prvih 5 dneh uporabe mehanske ventilacije, 2 %/dan med 5. in 10. dnem ter 1 %/dan v preostalem času. Najvišja incidenca se običajno pojavi po 7 dneh ventilacije, zato obstaja okno, v katerem je mogoče okužbo preprečiti zgodaj [9,10]. Številne študije so preučevale preprečevanje VAP, vendar se kljub desetletjem raziskav in poskusov preprečevanja VAP (kot so izogibanje intubaciji, preprečevanje ponovne intubacije, zmanjšanje sedacije, dvig vzglavja postelje za 30° do 45° in ustna nega) incidenca ni zmanjšala, povezano zdravstveno breme pa ostaja zelo veliko.

Inhalacijski antibiotiki se za zdravljenje kroničnih okužb dihalnih poti uporabljajo že od štiridesetih let prejšnjega stoletja. Ker lahko povečajo dovajanje zdravil na ciljno mesto okužbe (tj. dihalne poti) in zmanjšajo sistemske stranske učinke, so pokazali dobro uporabno vrednost pri različnih boleznih. Inhalacijske antibiotike so zdaj odobrene s strani ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA) in Evropske agencije za zdravila (EMA) za uporabo pri cistični fibrozi. Inhalacijski antibiotiki lahko znatno zmanjšajo bakterijsko obremenitev in pogostost poslabšanj bronhiektazij, ne da bi povečali skupne neželene učinke, trenutne smernice pa jih priznavajo kot zdravljenje prve izbire za bolnike z okužbo s Pseudomonas aeruginosa in pogostimi poslabšanji; Inhalacijski antibiotiki v perioperativnem obdobju presaditve pljuč se lahko uporabljajo tudi kot adjuvantna ali profilaktična zdravila [11,12]. Vendar pa strokovnjaki v ameriških smernicah za VAP iz leta 2016 niso bili prepričani v učinkovitost adjuvantnih inhalacijskih antibiotikov zaradi pomanjkanja velikih randomiziranih kontroliranih preskušanj. Tudi preskušanja faze 3 (INHALE), objavljena leta 2020, niso dala pozitivnih rezultatov (inhaliranje amikacina s pomočjo intravenskih antibiotikov za okužbo z gramnegativnimi bakterijami, ki jo povzročajo bolniki z VAP, dvojno slepo, randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje učinkovitosti faze 3, skupno 807 bolnikov, sistemska zdravila + asistirano inhaliranje amikacina 10 dni).

V tem kontekstu je ekipa pod vodstvom raziskovalcev iz regionalne univerzitetne bolnišnične bolnišnice v Toursu (CHRU) v Franciji sprejela drugačno raziskovalno strategijo in izvedla multicentrično, dvojno slepo, randomizirano kontrolirano preskušanje učinkovitosti (AMIKINHAL), ki ga je sprožil raziskovalec. V 19 oddelkih za intenzivno nego v Franciji so primerjali inhalacijski amikacin ali placebo za preprečevanje VAP [13].

Skupno 847 odraslih bolnikov z invazivno mehansko ventilacijo med 72 in 96 urami je bilo naključno razporejenih v razmerju 1:1 v skupino, ki je 3 dni prejemala inhalacijo amikacina (N = 417, 20 mg/kg idealne telesne teže, enkrat na dan) ali inhalacijo placeba (N = 430, ekvivalent 0,9 % natrijevega klorida). Primarni opazovani dogodek je bila prva epizoda VAP od začetka randomizirane dodelitve do 28. dne.

Rezultati preskušanja so pokazali, da se je po 28 dneh VAP razvila pri 62 bolnikih (15 %) v skupini, ki je prejemala amikacin, in pri 95 bolnikih (22 %) v skupini, ki je prejemala placebo (omejena povprečna razlika v preživetju za VAP je bila 1,5 dni; 95 % IZ, 0,6–2,5; P = 0,004).

Kar zadeva varnost, je sedem bolnikov (1,7 %) v skupini, ki je prejemala amikacin, in štirje bolniki (0,9 %) v skupini, ki je prejemala placebo, doživelo resne neželene učinke, povezane s preskušanjem. Med tistimi, ki ob randomizaciji niso imeli akutne okvare ledvic, je imelo akutno okvaro ledvic na 28. dan 11 bolnikov (4 %) v skupini, ki je prejemala amikacin, in 24 bolnikov (8 %) v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja 0,47; 95 % IZ 0,23–0,96).

Klinično preskušanje je imelo tri glavne poudarke. Prvič, kar zadeva zasnovo študije, se preskušanje AMIKINHAL opira na preskušanje IASIS (randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano, vzporedno preskušanje faze 2, v katero je bilo vključenih 143 bolnikov). Za oceno varnosti in učinkovitosti inhalacijskega sistemskega zdravljenja okužbe z gramnegativnimi bakterijami, ki jo povzroča VAP, je bilo pridobljenih nekaj izkušenj, ki so se končale z negativnimi rezultati, in preskušanje INHALE, ki se osredotoča na preprečevanje VAP, ter je doseglo relativno dobre rezultate. Zaradi visoke umrljivosti in dolgega bivanja v bolnišnici pri bolnikih z mehansko ventilacijo in VAP, če lahko inhaliranje amikacina doseže bistveno drugačne rezultate pri zmanjševanju umrljivosti in bivanja v bolnišnici pri teh bolnikih, bo to bolj dragoceno za klinično prakso. Vendar pa glede na heterogenost poznega zdravljenja in oskrbe pri vsakem bolniku in vsakem centru obstaja več motečih dejavnikov, ki lahko vplivajo na študijo, zato je lahko težko dobiti pozitiven rezultat, ki ga je mogoče pripisati inhalacijskim antibiotikom. Zato uspešna klinična študija ne zahteva le odlične zasnove študije, temveč tudi izbiro ustreznih primarnih končnih točk.

Drugič, čeprav aminoglikozidni antibiotiki v različnih smernicah za VAP niso priporočeni kot samostojno zdravilo, lahko aminoglikozidni antibiotiki pokrivajo pogoste patogene pri bolnikih z VAP (vključno s Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter itd.), in zaradi njihove omejene absorpcije v pljučnih epitelijskih celicah, visoke koncentracije na mestu okužbe in nizke sistemske toksičnosti. Aminoglikozidni antibiotiki so med inhalacijskimi antibiotiki zelo priljubljeni. Ta članek je skladen s celovito oceno velikosti učinka intratrahealne aplikacije gentamicina v majhnih vzorcih, objavljeno prej, ki skupaj dokazuje učinek inhalacijskih aminoglikozidnih antibiotikov pri preprečevanju VAP. Prav tako je treba opozoriti, da je večina kontrolnih skupin s placebom, izbranih v preskušanjih, povezanih z inhalacijskimi antibiotiki, fiziološka raztopina. Glede na to, da lahko atomizirano vdihavanje fiziološke raztopine samo po sebi igra določeno vlogo pri redčenju sputuma in pomaga pri izkašljevanju, lahko fiziološka raztopina povzroči določene motnje v analizi rezultatov študije, kar je treba v študiji celovito upoštevati.

Poleg tega je pomembna lokalna prilagoditev zdravil za HAP/VAP, prav tako pa tudi antibiotična profilaksa. Hkrati je ne glede na dolžino časa intubacije ekologija lokalnega oddelka za intenzivno nego najpomembnejši dejavnik tveganja za okužbo z bakterijami, odpornimi na več zdravil. Zato se mora empirično zdravljenje čim bolj sklicevati na mikrobiološke podatke lokalnih bolnišnic in se ne sme slepo sklicevati na smernice ali izkušnje terciarnih bolnišnic. Hkrati imajo kritično bolni bolniki, ki potrebujejo mehansko prezračevanje, pogosto kombinirane bolezni več sistemov, pod skupnim delovanjem več dejavnikov, kot je stresno stanje, pa lahko pride tudi do pojava prepletanja črevesnih mikrobov s pljuči. Visoka heterogenost bolezni, ki jih povzroča notranja in zunanja superpozicija, prav tako določa, da je obsežna klinična promocija vsakega novega posega še dolga pot.