novice

Sezonske epidemije gripe vsako leto po vsem svetu povzročijo med 290.000 in 650.000 smrti zaradi bolezni dihal. Država se to zimo po koncu pandemije COVID-19 sooča z resno pandemijo gripe. Cepivo proti gripi je najučinkovitejši način za preprečevanje gripe, vendar ima tradicionalno cepivo proti gripi, ki temelji na kulturi piščančjih zarodkov, nekatere pomanjkljivosti, kot so imunogene variacije, omejitve proizvodnje in tako naprej.

Pojav rekombinantnega cepiva proti gripi z genskim inženiringom HA proteina lahko odpravi pomanjkljivosti tradicionalnega cepiva proti piščančjim zarodkom. Ameriški svetovalni odbor za imunizacijske prakse (ACIP) trenutno priporoča visoke odmerke rekombinantnega cepiva proti gripi za odrasle, stare ≥ 65 let. Vendar pa ACIP za osebe, mlajše od 65 let, ne priporoča nobenega starostno primerljivega cepiva proti gripi kot prednostno nalogo zaradi pomanjkanja neposrednih primerjav med različnimi vrstami cepiv.

Kvadrivalentno rekombinantno hemaglutininsko (HA) gensko spremenjeno cepivo proti gripi (RIV4) je bilo odobreno za trženje v več državah od leta 2016 in je trenutno glavno rekombinantno cepivo proti gripi, ki se uporablja v praksi. RIV4 se proizvaja z uporabo platforme rekombinantne beljakovinske tehnologije, ki lahko premaga pomanjkljivosti tradicionalne proizvodnje inaktiviranih cepiv, omejene z dobavo piščančjih zarodkov. Poleg tega ima ta platforma krajši proizvodni cikel, je bolj ugodna za pravočasno zamenjavo kandidatnih sevov cepiva in se lahko izogne ​​​​prilagoditvenim mutacijam, ki se lahko pojavijo v proizvodnem procesu virusnih sevov in lahko vplivajo na zaščitni učinek končnih cepiv. Karen Midthun, takratna direktorica Centra za pregled in raziskave bioloških zdravil pri ameriški agenciji za hrano in zdravila (FDA), je komentirala, da »pojav rekombinantnih cepiv proti gripi predstavlja tehnološki napredek v proizvodnji cepiv proti gripi ... To zagotavlja možnost hitrejšega začetka proizvodnje cepiva v primeru izbruha« [1]. Poleg tega RIV4 vsebuje trikrat več beljakovine hemaglutinina kot standardni odmerek konvencionalnega cepiva proti gripi, ki ima močnejšo imunogenost [2]. Obstoječe študije so pokazale, da je cepivo RIV4 pri starejših odraslih bolj zaščitno kot standardni odmerek cepiva proti gripi, za primerjavo obeh pri mlajših populacijah pa so potrebni popolnejši dokazi.

14. decembra 2023 je New England Journal of Medicine (NEJM) objavil študijo Amber Hsiao in sodelavcev iz Centra za študije cepiv Kaiser Permanente, zdravstvenega sistema KPNC, Oakland, ZDA. Študija je izvedena v resničnem svetu in je z randomiziranim populacijskim pristopom ocenila zaščitni učinek cepiva RIV4 v primerjavi s štirivalentnim standardnim odmerkom inaktiviranega cepiva proti gripi (SD-IIV4) pri ljudeh, mlajših od 65 let, v dveh sezonah gripe od leta 2018 do 2020.

Glede na območje storitev in velikost ustanove KPNC so bile ustanove naključno razporejene v skupino A ali skupino B (slika 1), kjer je skupina A v prvem tednu prejela cepivo RIV4, skupina B v prvem tednu cepivo SD-IIV4, nato pa je vsaka ustanova izmenično tedensko prejemala obe cepivi do konca tekoče sezone gripe. Primarni cilj študije so bili s PCR potrjeni primeri gripe, sekundarni cilji pa so vključevali gripo A, gripo B in hospitalizacije, povezane z gripo. Zdravniki v vsaki ustanovi po lastni presoji izvajajo PCR teste za gripo na podlagi klinične slike bolnika ter pridobivajo podatke o diagnozi, laboratorijskih preiskavah in cepljenju za hospitalizirane in ambulantne bolnike prek elektronskih zdravstvenih kartotek.

V študijo so bili vključeni odrasli, stari od 18 do 64 let, pri čemer je bila primarna analizirana starostna skupina od 50 do 64 let. Rezultati so pokazali, da je bil relativni zaščitni učinek (rVE) cepiva RIV4 v primerjavi s SD-IIV4 proti s PCR potrjeni gripi pri ljudeh, starih od 50 do 64 let, 15,3 % (95 % IZ, 5,9–23,8). Relativna zaščita proti gripi A je bila 15,7 % (95 % IZ, 6,0–24,5). Pri hospitalizacijah zaradi gripe B ali hospitalizacijah, povezanih z gripo, ni bil ugotovljen statistično pomemben relativni zaščitni učinek. Poleg tega so eksplorativne analize pokazale, da je pri ljudeh, starih od 18 do 49 let, tako pri gripi (rVE, 10,8 %; 95 % IZ, 6,6–14,7) kot pri gripi A (rVE, 10,2 %; 95 % IZ, 1,4–18,2) cepivo RIV4 pokazalo boljšo zaščito kot SD-IIV4.

Prejšnja randomizirana, dvojno slepa, pozitivno kontrolirana klinična študija učinkovitosti je pokazala, da ima RIV4 boljšo zaščito kot SD-IIV4 pri ljudeh, starih 50 let in več (rVE, 30 %; 95 % IZ, 10–47) [3]. Ta študija s pomočjo obsežnih podatkov iz resničnega sveta ponovno dokazuje, da rekombinantna cepiva proti gripi zagotavljajo boljšo zaščito kot tradicionalna inaktivirana cepiva, in dopolnjuje dokaze, da RIV4 zagotavlja boljšo zaščito tudi pri mlajših populacijah. Študija je analizirala incidenco okužbe z respiratornim sincicijskim virusom (RSV) v obeh skupinah (okužba z RSV bi morala biti v obeh skupinah primerljiva, ker cepivo proti gripi ne preprečuje okužbe z RSV), izključila druge moteče dejavnike in preverila robustnost rezultatov z večkratnimi analizami občutljivosti.

Nova metoda randomizirane zasnove skupin, uporabljena v tej študiji, zlasti izmenično cepljenje s poskusnim cepivom in kontrolnim cepivom na tedenski osnovi, je bolje uravnotežila moteče dejavnike med obema skupinama. Vendar pa so zaradi kompleksnosti zasnove zahteve za izvedbo raziskave višje. V tej študiji je nezadostna zaloga rekombinantnega cepiva proti gripi povzročila, da je večje število ljudi, ki bi morali prejeti RIV4, prejelo SD-IIV4, kar je povzročilo večjo razliko v številu udeležencev med obema skupinama in morebitno tveganje pristranskosti. Poleg tega je bilo prvotno načrtovano, da se študija izvede od leta 2018 do 2021, pojav COVID-19 in njegovi preventivni in nadzorni ukrepi pa so vplivali tako na študijo kot na intenzivnost epidemije gripe, vključno s skrajšanjem sezone gripe 2019–2020 in odsotnostjo sezone gripe 2020–2021. Na voljo so podatki le iz dveh "nenormalnih" sezon gripe od leta 2018 do 2020, zato so potrebne nadaljnje raziskave, da se oceni, ali te ugotovitve veljajo za več sezon, različne seve v obtoku in komponente cepiva.

Skratka, ta študija dodatno dokazuje izvedljivost uporabe rekombinantnih gensko spremenjenih cepiv na področju cepiv proti gripi in hkrati postavlja trdne tehnične temelje za prihodnje raziskave in razvoj inovativnih cepiv proti gripi. Tehnološka platforma rekombinantnega gensko spremenjenega cepiva ni odvisna od piščančjih zarodkov in ima prednosti kratkega proizvodnega cikla in visoke proizvodne stabilnosti. Vendar pa v primerjavi s tradicionalnimi inaktiviranimi cepivi proti gripi nima pomembne prednosti pri zaščiti in je težko rešiti pojav pobega imunskega sistema, ki ga povzročajo močno mutirani virusi gripe, od samega vzroka. Podobno kot pri tradicionalnih cepivih proti gripi je vsako leto potrebno napovedovanje seva in zamenjava antigena.

Glede na pojavljajoče se različice gripe bi morali v prihodnosti še vedno biti pozorni na razvoj univerzalnih cepiv proti gripi. Razvoj univerzalnega cepiva proti gripi bi moral postopoma razširiti obseg zaščite pred virusnimi sevi in ​​sčasoma doseči učinkovito zaščito pred vsemi sevi v različnih letih. Zato bi morali v prihodnosti še naprej spodbujati oblikovanje imunogena širokega spektra na osnovi HA proteina, se osredotočiti na NA, še en površinski protein virusa gripe, kot ključno tarčo cepiva in se osredotočiti na poti tehnologije respiratorne imunizacije, ki so ugodnejše pri spodbujanju večdimenzionalnih zaščitnih odzivov, vključno z lokalno celično imunostjo (kot so cepivo v nosnem pršilu, cepivo v suhem prašku za inhaliranje itd.). Še naprej spodbujati raziskave cepiv mRNA, nosilnih cepiv, novih adjuvantov in drugih tehničnih platform ter uresničiti razvoj idealnih univerzalnih cepiv proti gripi, ki se "odzivajo na vse spremembe brez sprememb".