novice

V senci pandemije covida-19 se svetovno javno zdravje sooča z izzivi brez primere. Vendar sta prav v takšni krizi znanost in tehnologija pokazali svoj ogromen potencial in moč. Od izbruha epidemije svetovna znanstvena skupnost in vlade tesno sodelujejo pri spodbujanju hitrega razvoja in promocije cepiv ter dosegajo izjemne rezultate. Vendar pa vprašanja, kot sta neenakomerna porazdelitev cepiv in nezadostna pripravljenost javnosti za cepljenje, še vedno pestijo svetovni boj proti pandemiji.

Pred pandemijo covida-19 je bila gripa leta 1918 najhujši izbruh nalezljive bolezni v zgodovini ZDA, število smrtnih žrtev, ki jih je povzročila ta pandemija covida-19, pa je bilo skoraj dvakrat večje od števila smrtnih žrtev zaradi gripe leta 1918. Pandemija covida-19 je spodbudila izjemen napredek na področju cepiv, saj je zagotovila varna in učinkovita cepiva za človeštvo ter dokazala sposobnost medicinske skupnosti, da se hitro odzove na velike izzive v nujnih potrebah javnega zdravja. Zaskrbljujoče je, da je na nacionalnem in svetovnem področju cepiv krhko stanje, vključno z vprašanji, povezanimi z distribucijo in dajanjem cepiv. Tretja izkušnja je, da so partnerstva med zasebnimi podjetji, vladami in akademskimi krogi ključnega pomena za spodbujanje hitrega razvoja cepiva proti covidu-19 prve generacije. Na podlagi teh pridobljenih izkušenj Agencija za napredne biomedicinske raziskave in razvoj (BARDA) išče podporo za razvoj nove generacije izboljšanih cepiv.

Projekt NextGen je 5 milijard dolarjev vredna pobuda, ki jo financira Ministrstvo za zdravje in socialne zadeve, namenjena razvoju naslednje generacije zdravstvenih rešitev za Covid-19. Ta načrt bo podpiral dvojno slepe, aktivno nadzorovane preskušanja faze 2b za oceno varnosti, učinkovitosti in imunogenosti eksperimentalnih cepiv v primerjavi z odobrenimi cepivi v različnih etničnih in rasnih populacijah. Pričakujemo, da bodo te platforme cepiv uporabne tudi za druga cepiva proti nalezljivim boleznim, kar jim bo omogočilo hiter odziv na prihodnje grožnje zdravju in varnosti. Ti poskusi bodo vključevali več dejavnikov.

Glavni končni cilj predlaganega kliničnega preskušanja faze 2b je izboljšanje učinkovitosti cepiva za več kot 30 % v 12-mesečnem opazovalnem obdobju v primerjavi z že odobrenimi cepivi. Raziskovalci bodo ocenili učinkovitost novega cepiva na podlagi njegovega zaščitnega učinka proti simptomatskemu Covid-19; poleg tega se bodo udeleženci kot sekundarni končni cilj tedensko samotestirali z nosnimi brisi, da bi pridobili podatke o asimptomatskih okužbah. Cepiva, ki so trenutno na voljo v Združenih državah Amerike, temeljijo na antigenih koničastih beljakovin in se dajejo z intramuskularno injekcijo, medtem ko se bo naslednja generacija kandidatnih cepiv zanašala na bolj raznoliko platformo, vključno z geni koničastih beljakovin in bolj ohranjenimi regijami virusnega genoma, kot so geni, ki kodirajo nukleokapsido, membrano ali druge nestrukturne beljakovine. Nova platforma lahko vključuje rekombinantna virusna vektorska cepiva, ki uporabljajo vektorje z/brez sposobnosti podvajanja in vsebujejo gene, ki kodirajo strukturne in nestrukturne beljakovine SARS-CoV-2. Cepivo druge generacije s samopomnoževalno mRNA (samRNA) je hitro razvijajoča se tehnološka oblika, ki jo je mogoče oceniti kot alternativno rešitev. Cepivo samRNA kodira replikaze, ki prenašajo izbrana imunogena zaporedja, v lipidne nanodelce, da sproži natančne adaptivne imunske odzive. Potencialne prednosti te platforme vključujejo nižje odmerke RNA (kar lahko zmanjša reaktivnost), daljše trajanje imunskega odziva in stabilnejša cepiva pri temperaturah hladilnika.

Opredelitev korelacije zaščite (CoP) je specifičen prilagodljivi humoralni in celični imunski odziv, ki lahko zagotovi zaščito pred okužbo ali ponovno okužbo s specifičnimi patogeni. V preskušanju faze 2b bodo ocenjeni potencialni CoP cepiva proti Covid-19. Za številne viruse, vključno s koronavirusi, je določanje CoP vedno predstavljalo izziv, saj več komponent imunskega odziva deluje skupaj pri inaktivaciji virusa, vključno z nevtralizirajočimi in nevtralizirajočimi protitelesi (kot so aglutinacijska protitelesa, precipitacijska protitelesa ali protitelesa proti vezavi komplementa), izotipskimi protitelesi, celicami CD4+ in CD8+ T, efektorsko funkcijo protiteles Fc in spominskimi celicami. Še bolj zapleteno je, da se lahko vloga teh komponent pri odpornosti proti SARS-CoV-2 razlikuje glede na anatomsko mesto (kot so krvni obtok, tkivo ali površina dihalne sluznice) in obravnavano končno točko (kot je asimptomatska okužba, simptomatska okužba ali huda bolezen).

Čeprav je prepoznavanje CoP še vedno zahtevno, lahko rezultati preskušanj cepiv pred odobritvijo pomagajo količinsko opredeliti razmerje med ravnmi nevtralizirajočih protiteles v krvnem obtoku in učinkovitostjo cepiva. Opredelite več prednosti CoP. Celovit CoP lahko pospeši in stroškovno poveča učinkovitost študij imunskega premostitve na novih platformah cepiv kot velika s placebom nadzorovana preskušanja ter pomaga oceniti zaščitno sposobnost cepiva pri populacijah, ki niso vključene v preskušanja učinkovitosti cepiv, kot so otroci. Določanje CoP lahko oceni tudi trajanje imunosti po okužbi z novimi sevi ali cepljenju proti novim sevom in pomaga določiti, kdaj so potrebna poživitvena cepljenja.

Prva različica Omicrona se je pojavila novembra 2021. V primerjavi s prvotnim sevom ima zamenjanih približno 30 aminokislin (vključno s 15 aminokislinami v koničastem proteinu) in je zato označena kot zaskrbljujoča različica. V prejšnji epidemiji, ki jo je povzročilo več različic COVID-19, kot so alfa, beta, delta in kappa, se je nevtralizacijske aktivnosti protiteles, ki nastanejo zaradi okužbe ali cepljenja proti različici Omikjon, zmanjšala, zaradi česar je Omikjon v nekaj tednih globalno nadomestil virus delta. Čeprav se je sposobnost replikacije Omicrona v celicah spodnjih dihal zmanjšala v primerjavi z zgodnjimi sevi, je to sprva povzročilo močno povečanje stopnje okužb. Nadaljnji razvoj različice Omicrona je postopoma povečal njegovo sposobnost izogibanja obstoječim nevtralizirajočim protitelesom, povečala pa se je tudi njegova vezavna aktivnost na receptorje angiotenzinske konvertaze 2 (ACE2), kar je povzročilo povečanje stopnje prenosa. Vendar pa je hudo breme teh sevov (vključno s potomci JN.1 BA.2.86) relativno nizko. Nehumoralna imunost je lahko razlog za manjšo resnost bolezni v primerjavi s prejšnjimi prenosi. Preživetje bolnikov s Covidom-19, ki niso proizvedli nevtralizirajočih protiteles (na primer tistih z zdravljenjem povzročenim pomanjkanjem celic B), še dodatno poudarja pomen celične imunosti.

Ta opažanja kažejo, da mutacije, ki povzročajo pobeg spike proteina, pri mutiranih sevih manj prizadenejo antigensko specifične spominske T celice v primerjavi s protitelesi. Zdi se, da spominske T celice lahko prepoznajo visoko ohranjene peptidne epitope na vezavnih domenah receptorjev spike proteina in drugih virusno kodiranih strukturnih in nestrukturnih proteinih. To odkritje lahko pojasni, zakaj so mutirani sevi z manjšo občutljivostjo na obstoječa nevtralizirajoča protitelesa lahko povezani z blažjo boleznijo, in poudarja potrebo po izboljšanju zaznavanja imunskih odzivov, ki jih posredujejo T celice.

Zgornji dihalni trakt je prva točka stika in vstopa za respiratorne viruse, kot so koronavirusi (nosni epitelij je bogat z receptorji ACE2), kjer se pojavljajo tako prirojeni kot prilagodljivi imunski odzivi. Trenutno dostopna intramuskularna cepiva imajo omejeno sposobnost induciranja močnih mukozalnih imunskih odzivov. V populacijah z visokimi stopnjami precepljenosti lahko nadaljnja razširjenost variantnega seva izvaja selektiven pritisk na variantni sev, kar povečuje verjetnost imunskega pobega. Mukozna cepiva lahko spodbudijo tako lokalne imunske odzive dihalnih sluznic kot sistemske imunske odzive, kar omejuje prenos v skupnosti in jih naredi idealno cepivo. Drugi načini cepljenja vključujejo intradermalno (mikročipni obliž), oralno (tableta), intranazalno (pršilo ali kapljica) ali inhalacijsko (aerosol). Pojav cepiv brez igel lahko zmanjša zadržanost do cepiv in poveča njihovo sprejemanje. Ne glede na uporabljeni pristop bo poenostavitev cepljenja zmanjšala obremenitev zdravstvenih delavcev, s čimer se bo izboljšala dostopnost cepiv in olajšala prihodnje ukrepe za odzivanje na pandemije, zlasti kadar je treba izvajati obsežne programe cepljenja. Učinkovitost enkratnih poživitvenih cepiv z uporabo enterično obloženih, temperaturno stabilnih tablet cepiva in intranazalnih cepiv bo ocenjena z ocenjevanjem antigensko specifičnih odzivov IgA v prebavilih in dihalih.

V kliničnih preskušanjih faze 2b je skrbno spremljanje varnosti udeležencev enako pomembno kot izboljšanje učinkovitosti cepiva. Sistematično bomo zbirali in analizirali varnostne podatke. Čeprav je varnost cepiv proti Covid-19 dobro dokazana, se lahko po vsakem cepljenju pojavijo neželeni učinki. V preskušanju NextGen bo približno 10.000 udeležencev podvrženih oceni tveganja za neželene učinke in bodo naključno dodeljeni bodisi preskusnemu cepivu bodisi cepivu z dovoljenjem za promet v razmerju 1:1. Podrobna ocena lokalnih in sistemskih neželenih učinkov bo zagotovila pomembne informacije, vključno z incidenco zapletov, kot sta miokarditis ali perikarditis.

Resen izziv, s katerim se soočajo proizvajalci cepiv, je potreba po ohranjanju zmogljivosti hitrega odzivanja; proizvajalci morajo biti sposobni proizvesti na stotine milijonov odmerkov cepiv v 100 dneh po izbruhu, kar je tudi cilj, ki si ga je zastavila vlada. Ko pandemija slabi in se bliža premor med njo, se bo povpraševanje po cepivih močno zmanjšalo, proizvajalci pa se bodo soočili z izzivi, povezanimi z ohranjanjem dobavnih verig, osnovnih materialov (encimov, lipidov, pufrov in nukleotidov) ter zmogljivosti polnjenja in predelave. Trenutno je povpraševanje po cepivih proti Covid-19 v družbi manjše kot leta 2021, vendar morajo proizvodne procese, ki delujejo v obsegu, manjšem od "pandemije v polnem obsegu", še vedno potrditi regulativni organi. Nadaljnji klinični razvoj zahteva tudi potrditev regulativnih organov, ki lahko vključuje študije skladnosti med serijami in nadaljnje načrte učinkovitosti 3. faze. Če bodo rezultati načrtovanega preskušanja 2b. faze optimistični, bo to močno zmanjšalo povezana tveganja pri izvajanju preskušanj 3. faze in spodbudilo zasebne naložbe v takšna preskušanja, s čimer bi lahko dosegli komercialni razvoj.

Trajanje trenutne epidemiološke premornosti še ni znano, vendar nedavne izkušnje kažejo, da tega obdobja ne smemo zapraviti. To obdobje nam je ponudilo priložnost, da razširimo razumevanje ljudi o imunologiji cepiv in ponovno vzpostavimo zaupanje v cepiva za čim več ljudi.