novice

Randomizirana kontrolirana preskušanja (RCTS) so zlati standard za ocenjevanje varnosti in učinkovitosti zdravljenja. Vendar pa v nekaterih primerih RCT niso izvedljiva, zato nekateri znanstveniki predlagajo metodo načrtovanja opazovalnih študij po načelu RCT, torej da se s »simulacijo ciljnega eksperimenta« opazovalne študije simulirajo v RCT, da se izboljša njihova veljavnost.

Randomizirana kontrolirana preskušanja (RCTS) so merila za ocenjevanje relativne varnosti in učinkovitosti medicinskih posegov. Čeprav imajo analize opazovalnih podatkov iz epidemioloških študij in medicinskih podatkovnih baz (vključno z elektronskimi zdravstvenimi kartotekami [EHR] in podatki o zdravstvenih zahtevkih) prednosti velikih vzorcev, pravočasnega dostopa do podatkov in možnosti ocenjevanja učinkov »resničnega sveta«, so te analize nagnjene k pristranskosti, ki spodkopava moč dokazov, ki jih zagotavljajo. Že dolgo se predlaga, da se opazovalne študije oblikujejo v skladu z načeli RCT, da bi se izboljšala veljavnost ugotovitev. Obstaja več metodoloških pristopov, ki poskušajo iz opazovalnih podatkov izpeljati vzročne sklepe, vse več raziskovalcev pa simulira zasnovo opazovalnih študij v hipotetična RCTS s »simulacijo ciljnega preskušanja«.

Okvir za simulacijo ciljnega preskušanja zahteva, da sta zasnova in analiza opazovalnih študij skladni s hipotetičnimi RCTS, ki obravnavajo isto raziskovalno vprašanje. Čeprav ta pristop zagotavlja strukturiran pristop k zasnovi, analizi in poročanju, ki lahko izboljša kakovost opazovalnih študij, so študije, izvedene na ta način, še vedno nagnjene k pristranskosti zaradi več virov, vključno z motečimi učinki neopazovanih spremenljivk. Takšne študije zahtevajo podrobne elemente zasnove, analitične metode za obravnavo motečih dejavnikov in poročila o analizi občutljivosti.
V študijah, ki uporabljajo pristop simulacije ciljnega preskušanja, raziskovalci določijo hipotetični RCTS, ki bi ga idealno izvedli za rešitev določenega raziskovalnega problema, nato pa določijo elemente zasnove opazovalne študije, ki so skladni s tem RCTS "ciljnega preskušanja". Potrebni elementi zasnove vključujejo vključitev meril za izključitev, izbor udeležencev, strategijo zdravljenja, dodelitev zdravljenja, začetek in konec spremljanja, meritve izidov, oceno učinkovitosti in načrt statistične analize (SAP). Dickerman in sodelavci so na primer uporabili okvir simulacije ciljnega preskušanja in podatke EHR ameriškega ministrstva za veteranske zadeve (VA), da bi primerjali učinkovitost cepiv BNT162b2 in mRNA-1273 pri preprečevanju okužb, hospitalizacij in smrti s SARS-CoV-2.

Ključ do simulacije ciljnega preskušanja je določitev »časa nič«, torej časa, ko se oceni upravičenost udeležencev, dodeli zdravljenje in začne spremljanje. V študiji cepiva proti Covid-19 na Univerzi v Virginiji je bil čas nič opredeljen kot datum prvega odmerka cepiva. Poenotenje časa za določitev upravičenosti, dodelitev zdravljenja in začetek spremljanja s časom nič zmanjšuje pomembne vire pristranskosti, zlasti pristranskost zaradi nesmrtnega časa pri določanju strategij zdravljenja po začetku spremljanja in pristranskost zaradi izbora pri začetku spremljanja po dodelitvi zdravljenja. Na Univerzi v Virginiji
V študiji cepiva proti Covid-19, če so bili udeleženci dodeljeni skupini za zdravljenje za analizo na podlagi tega, kdaj so prejeli drugi odmerek cepiva, in se je spremljanje začelo ob času prvega odmerka cepiva, je prišlo do pristranskosti, ki ni povezana s časom smrti; če je skupina za zdravljenje dodeljena ob času prvega odmerka cepiva in se spremljanje začne ob času drugega odmerka cepiva, se pojavi pristranskost pri izbiri, ker bodo vključeni le tisti, ki so prejeli dva odmerka cepiva.

Simulacije ciljnih preskušanj pomagajo tudi preprečiti situacije, ko terapevtski učinki niso jasno opredeljeni, kar je pogosta težava v opazovalnih študijah. V študiji cepiva VA o Covid-19 so raziskovalci primerjali udeležence na podlagi osnovnih značilnosti in ocenili učinkovitost zdravljenja na podlagi razlik v tveganju za izid po 24 tednih. Ta pristop izrecno opredeljuje ocene učinkovitosti kot razlike v izidih Covid-19 med cepljenimi populacijami z uravnoteženimi osnovnimi značilnostmi, podobno kot ocene učinkovitosti RCT za isti problem. Kot poudarjajo avtorji študije, je lahko primerjava izidov dveh podobnih cepiv manj pod vplivom motečih dejavnikov kot primerjava izidov cepljenih in necepljenih ljudi.

Tudi če so elementi uspešno usklajeni z RCTS (randomizirano kontroliranimi testi), je veljavnost študije, ki uporablja simulacijski okvir ciljnega preskušanja, odvisna od izbire predpostavk, metod zasnove in analize ter kakovosti osnovnih podatkov. Čeprav je veljavnost rezultatov RCT odvisna tudi od kakovosti zasnove in analize, so rezultati opazovalnih študij ogroženi tudi zaradi motečih dejavnikov. Ker niso randomizirane študije, opazovalne študije niso imune na moteče dejavnike, kot je RCTS, udeleženci in zdravniki pa niso slepi, kar lahko vpliva na oceno izida in rezultate študije. V študiji cepiva VA proti Covid-19 so raziskovalci uporabili pristop združevanja, da bi uravnotežili porazdelitev osnovnih značilnosti obeh skupin udeležencev, vključno s starostjo, spolom, etnično pripadnostjo in stopnjo urbanizacije, kjer so živeli. Razlike v porazdelitvi drugih značilnosti, kot je poklic, so lahko povezane tudi s tveganjem za okužbo s Covid-19 in bodo preostali moteči dejavniki.

Številne študije, ki uporabljajo metode simulacije ciljnih preskušanj, uporabljajo »podatke iz resničnega sveta« (RWD), kot so podatki EHR. Prednosti RWD vključujejo pravočasnost, prilagodljivost in odraz vzorcev zdravljenja v konvencionalni oskrbi, vendar jih je treba pretehtati glede na težave s kakovostjo podatkov, vključno z manjkajočimi podatki, netočno in nedosledno identifikacijo ter opredelitvijo značilnosti in izidov udeležencev, nedoslednim izvajanjem zdravljenja, različno pogostostjo nadaljnjih ocen in izgubo dostopa zaradi prenosa udeležencev med različnimi zdravstvenimi sistemi. Študija VA je uporabila podatke iz enega samega EHR, kar je ublažilo naše pomisleke glede nedoslednosti podatkov. Vendar pa ostaja tveganje nepopolna potrditev in dokumentiranje kazalnikov, vključno s komorbidnostmi in izidi.
Izbor udeležencev v analitičnih vzorcih pogosto temelji na retrospektivnih podatkih, kar lahko privede do pristranskosti pri izbiri, saj izključi ljudi z manjkajočimi osnovnimi podatki. Čeprav te težave niso značilne le za opazovalne študije, so viri preostalih pristranskosti, ki jih simulacije ciljnih preskušanj ne morejo neposredno obravnavati. Poleg tega opazovalne študije pogosto niso predhodno registrirane, kar še poslabšuje težave, kot sta občutljivost zasnove in pristranskost objave. Ker lahko različni viri podatkov, zasnove in metode analize dajo zelo različne rezultate, je treba vnaprej določiti zasnovo študije, metodo analize in osnovo za izbiro vira podatkov.

Obstajajo smernice za izvajanje in poročanje o študijah z uporabo ogrodja simulacije ciljnega preskušanja, ki izboljšajo kakovost študije in zagotavljajo, da je poročilo dovolj podrobno, da ga bralec lahko kritično oceni. Prvič, raziskovalni protokoli in SAP morajo biti pripravljeni vnaprej pred analizo podatkov. SAP mora vključevati podrobne statistične metode za odpravo pristranskosti zaradi motečih dejavnikov, pa tudi analize občutljivosti za oceno robustnosti rezultatov glede na glavne vire pristranskosti, kot so moteči dejavniki in manjkajoči podatki.

V naslovu, povzetku in razdelkih o metodah je treba jasno navesti, da je zasnova študije opazovalna študija, da se izognemo zamenjavi z RCTS, in razlikovati med opazovalnimi študijami, ki so bile že izvedene, in hipotetičnimi preskušanji, ki se poskušajo simulirati. Raziskovalec mora določiti merila kakovosti, kot so vir podatkov, zanesljivost in veljavnost podatkovnih elementov, in po možnosti navesti druge objavljene študije, ki uporabljajo vir podatkov. Raziskovalec mora predložiti tudi tabelo, ki opisuje elemente zasnove ciljne študije in njene opazovalne simulacije, ter jasno navesti, kdaj je treba določiti upravičenost, začeti spremljanje in predpisati zdravljenje.
V študijah, ki uporabljajo simulacije ciljnih preskušanj, kjer strategije zdravljenja ni mogoče določiti na začetku (kot so študije o trajanju zdravljenja ali uporabi kombiniranih terapij), je treba opisati rešitev za pristranskost, ki ni povezana s časom smrti. Raziskovalci morajo poročati o smiselnih analizah občutljivosti, da bi ocenili robustnost rezultatov študije glede na ključne vire pristranskosti, vključno s kvantifikacijo potencialnega vpliva neopaznih motenj in raziskovanjem sprememb v izidih, ko so ključni elementi zasnove določeni drugače. Uporaba negativnih kontrolnih izidov (izidi, ki niso močno povezani z izpostavljenostjo zaskrbljenosti) lahko prav tako pomaga pri kvantifikaciji preostale pristranskosti.

Čeprav lahko opazovalne študije analizirajo vprašanja, ki jih morda ni mogoče izvesti z RCTS, in lahko izkoristijo prednosti RWD, imajo opazovalne študije tudi veliko potencialnih virov pristranskosti. Okvir simulacije ciljnega preskušanja poskuša obravnavati nekatere od teh pristranskosti, vendar ga je treba skrbno simulirati in poročati. Ker lahko moteči dejavniki vodijo do pristranskosti, je treba izvesti analize občutljivosti, da se oceni robustnost rezultatov glede na neopažene moteče dejavnike, rezultate pa je treba interpretirati tako, da se upoštevajo spremembe rezultatov, ko se o motečih dejavnikih postavijo druge predpostavke. Okvir simulacije ciljnega preskušanja je lahko, če se dosledno izvaja, uporabna metoda za sistematično določanje zasnov opazovalnih študij, vendar ni čarobno zdravilo.