novice

Placebo učinek se nanaša na občutek izboljšanja zdravja v človeškem telesu zaradi pozitivnih pričakovanj ob neučinkovitem zdravljenju, medtem ko je ustrezni antiplacebo učinek zmanjšanje učinkovitosti zaradi negativnih pričakovanj ob prejemanju aktivnih zdravil ali pojav stranskih učinkov zaradi negativnih pričakovanj ob prejemanju placeba, kar lahko privede do poslabšanja stanja. Pogosto so prisotni v kliničnem zdravljenju in raziskavah ter lahko vplivajo na učinkovitost in izide bolnikov.

Placebo učinek in anti-placebo učinek sta učinka, ki ju povzročajo pacientova pozitivna oziroma negativna pričakovanja glede lastnega zdravstvenega stanja. Ta učinka se lahko pojavita v različnih kliničnih okoljih, vključno z uporabo aktivnih zdravil ali placeba za zdravljenje v klinični praksi ali preskušanjih, pridobivanjem informirane privolitve, zagotavljanjem zdravstvenih informacij in izvajanjem dejavnosti promocije javnega zdravja. Placebo učinek vodi do ugodnih izidov, medtem ko anti-placebo učinek vodi do škodljivih in nevarnih izidov.

Razlike v odzivu na zdravljenje in simptomih predstavitve med različnimi bolniki je mogoče delno pripisati učinkom placeba in anti-placeba. V klinični praksi je pogostost in intenzivnost učinkov placeba težko določiti, medtem ko je v eksperimentalnih pogojih razpon pogostosti in intenzivnosti učinkov placeba širok. Na primer, v številnih dvojno slepih kliničnih preskušanjih za zdravljenje bolečine ali duševnih bolezni je bil odziv na placebo podoben odzivu na aktivna zdravila, o neželenih učinkih pa je poročalo do 19 % odraslih in 26 % starejših udeležencev, ki so prejemali placebo. Poleg tega je v kliničnih preskušanjih do 1/4 bolnikov, ki so prejemali placebo, prenehalo jemati zdravilo zaradi neželenih učinkov, kar kaže na to, da lahko anti-placeba učinek povzroči prekinitev jemanja aktivnega zdravila ali slabo sodelovanje.

Nevrobiološki mehanizmi učinkov placeba in antiplaceba
Dokazano je, da je placebo učinek povezan s sproščanjem številnih snovi, kot so endogeni opioidi, kanabinoidi, dopamin, oksitocin in vazopresin. Delovanje vsake snovi je usmerjeno na ciljni sistem (tj. bolečino, gibanje ali imunski sistem) in bolezni (kot sta artritis ali Parkinsonova bolezen). Na primer, sproščanje dopamina je vključeno v placebo učinek pri zdravljenju Parkinsonove bolezni, ne pa v placebo učinek pri zdravljenju kronične ali akutne bolečine.

Pokazalo se je, da poslabšanje bolečine, ki ga je v poskusu povzročila verbalna sugestija (anti-placebo učinek), posreduje nevropeptid holecistokinin in ga lahko blokira proglutamid (ki je antagonist receptorjev holecistokinina tipa A in tipa B). Pri zdravih posameznikih je ta jezikovno povzročena hiperalgezija povezana s povečano aktivnostjo hipotalamus-hipofiza-nadledvična os. Benzodiazepinsko zdravilo diazepam lahko antagonizira hiperalgezijo in hiperaktivnost hipotalamus-hipofiza-nadledvična os, kar kaže na to, da je v te anti-placebo učinke vključena anksioznost. Vendar pa alanin lahko blokira hiperalgezijo, ne more pa blokirati prekomerne aktivnosti hipotalamus-hipofiza-nadledvična os, kar kaže na to, da je holecistokininski sistem vključen v hiperalgezijski del anti-placebo učinka, ne pa tudi v del, ki je povezan z anksioznostjo. Vpliv genetike na placebo in anti-placebo učinke je povezan s haplotipi polimorfizmov enega nukleotida v dopaminskih, opioidnih in endogenih kanabinoidnih genih.

Metaanaliza 20 študij funkcionalnega nevrološkega slikanja, v katere je bilo vključenih 603 zdravih udeležencev, je pokazala, da je imel placebo učinek, povezan z bolečino, le majhen vpliv na manifestacije funkcionalnega slikanja, povezane z bolečino (imenovane nevrogeni bolečinski podpisi). Placebo učinek lahko igra vlogo na več ravneh možganskih omrežij, ki spodbujajo čustva in njihov vpliv na večfaktorske subjektivne izkušnje bolečine. Slikanje možganov in hrbtenjače kaže, da anti-placebo učinek vodi do povečanja prenosa bolečinskih signalov iz hrbtenjače v možgane. V poskusu za testiranje odziva udeležencev na placebo kreme so bile te kreme opisane kot povzročajoče bolečino in označene kot drage ali poceni. Rezultati so pokazali, da so se regije za prenos bolečine v možganih in hrbtenjači aktivirale, ko so ljudje pričakovali, da bodo po zdravljenju z dragimi kremami občutili hujšo bolečino. Podobno so nekateri poskusi testirali bolečino, ki jo povzroča toplota, ki jo je mogoče ublažiti z močnim opioidnim zdravilom remifentanil; pri udeležencih, ki so verjeli, da je bil remifentanil prekinjen, se je aktiviral hipokampus in anti-placebo učinek je blokiral učinkovitost zdravila, kar kaže na to, da sta bila v ta učinek vključena stres in spomin.

Pričakovanja, jezikovni namigi in učinki ogrodja
Molekularni dogodki in spremembe nevronske mreže, ki so podlaga za placebo in anti-placebo učinke, so posredovani z njihovimi pričakovanimi ali predvidljivimi prihodnjimi izidi. Če je pričakovanje mogoče uresničiti, se imenuje pričakovanje; Pričakovanja je mogoče meriti in nanje vplivati ​​s spremembami v zaznavanju in kogniciji. Pričakovanja je mogoče ustvariti na različne načine, vključno s predhodnimi izkušnjami z učinki zdravil in stranskimi učinki (kot so analgetični učinki po zdravilu), ustnimi navodili (kot je obveščenost, da lahko določeno zdravilo ublaži bolečino) ali socialnimi opazovanji (kot je neposredno opazovanje lajšanja simptomov pri drugih po jemanju istega zdravila). Vendar pa nekaterih pričakovanj ter placebo in anti-placebo učinkov ni mogoče uresničiti. Na primer, lahko pogojno induciramo imunosupresivne odzive pri bolnikih, ki jim presadijo ledvico. Dokazna metoda je, da bolnikom uporabimo nevtralne dražljaje, ki so bili predhodno povezani z imunosupresivi. Uporaba nevtralne stimulacije sama po sebi tudi zmanjša proliferacijo celic T.

V kliničnih okoljih na pričakovanja vpliva način opisovanja zdravil ali uporabljeni »okvir«. Po operaciji, v primerjavi z maskirano uporabo, kjer bolnik ni seznanjen s časom uporabe, če zdravljenje, ki ga boste prejeli med dajanjem morfina, kaže, da lahko učinkovito lajša bolečino, bo to prineslo znatne koristi. Neposredna opozorila na neželene učinke so lahko tudi samouresničljiva. Študija je vključevala bolnike, zdravljene z zaviralcem beta atenololom za srčne bolezni in hipertenzijo, rezultati pa so pokazali, da je bila incidenca spolnih stranskih učinkov in erektilne disfunkcije 31 % pri bolnikih, ki so bili namerno obveščeni o morebitnih stranskih učinkih, medtem ko je bila incidenca le 16 % pri bolnikih, ki niso bili obveščeni o stranskih učinkih. Podobno je bilo med bolniki, ki so jemali finasterid zaradi benigne povečave prostate, 43 % bolnikov, ki so bili izrecno obveščeni o spolnih stranskih učinkih, doživelo neželene učinke, medtem ko je bil ta delež med bolniki, ki niso bili obveščeni o spolnih stranskih učinkih, 15 %. Študija je vključevala bolnike z astmo, ki so vdihavali nebulizirano fiziološko raztopino in so bili obveščeni, da vdihavajo alergene. Rezultati so pokazali, da je približno polovica bolnikov imela težave z dihanjem, povečan upor dihalnih poti in zmanjšano pljučno kapaciteto. Med bolniki z astmo, ki so vdihavali bronhokonstriktorje, so tisti, ki so bili obveščeni o bronhokonstriktorjih, doživeli hujšo dihalno stisko in upor v dihalnih poteh kot tisti, ki so bili obveščeni o bronhodilatatorjih.

Poleg tega lahko jezikovno povzročena pričakovanja povzročijo specifične simptome, kot so bolečina, srbenje in slabost. Po jezikovni sugestiji se lahko dražljaji, povezani z bolečino nizke intenzivnosti, zaznajo kot bolečina visoke intenzivnosti, medtem ko se taktilni dražljaji zaznavajo kot bolečina. Poleg tega, da povzročajo ali poslabšujejo simptome, lahko negativna pričakovanja tudi zmanjšajo učinkovitost aktivnih zdravil. Če se pacientom posreduje napačna informacija, da bodo zdravila bolečino poslabšala in ne omilila, se lahko učinek lokalnih analgetikov blokira. Če se agonist receptorjev 5-hidroksitriptamina rizitriptan pomotoma označi kot placebo, se lahko zmanjša njegova učinkovitost pri zdravljenju migrenskih napadov; podobno lahko negativna pričakovanja zmanjšajo tudi analgetični učinek opioidnih zdravil na eksperimentalno povzročeno bolečino.

Mehanizmi učenja pri placebo in antiplacebo učinkih
Tako učenje kot klasično pogojevanje sta vključena v placebo in anti-placebo učinke. V mnogih kliničnih situacijah lahko nevtralni dražljaji, ki so bili prej povezani s koristnimi ali škodljivimi učinki zdravil s klasičnim pogojevanjem, v prihodnosti povzročijo koristi ali stranske učinke brez uporabe aktivnih zdravil.

Na primer, če se okoljski ali okusni signali večkrat združijo z morfinom, lahko isti signali, ki se uporabljajo s placebom namesto s morfinom, še vedno povzročijo analgetične učinke. Pri bolnikih s psoriazo, ki so prejemali intervalno uporabo zmanjšanih odmerkov glukokortikoidov in placeba (tako imenovani placebo s podaljšanjem odmerka), je bila stopnja ponovitve psoriaze podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s polnim odmerkom glukokortikoidov. V kontrolni skupini bolnikov, ki so prejemali enak režim zmanjševanja kortikosteroidov, vendar niso prejemali placeba v intervalih, je bila stopnja ponovitve kar trikrat višja kot v skupini, ki je prejemala placebo in nadaljevala odmerek. Podobni učinki pripravljanja so bili opisani pri zdravljenju kronične nespečnosti in pri uporabi amfetaminov pri otrocih z motnjo pozornosti s hiperaktivnostjo in pomanjkanjem pozornosti.

Prejšnje izkušnje z zdravljenjem in mehanizmi učenja prav tako spodbujajo učinek proti placebu. Med ženskami, ki prejemajo kemoterapijo zaradi raka dojke, jih bo 30 % imelo pričakovano slabost po izpostavljenosti okoljskim znakom (kot so prihod v bolnišnico, srečanje z zdravstvenim osebjem ali vstop v sobo, podobno infuzijski sobi), ki so bili pred izpostavljenostjo nevtralni, vendar so bili povezani z infuzijo. Novorojenčki, ki so jim večkrat odvzeli veno, takoj pokažejo jok in bolečino med čiščenjem kože z alkoholom pred odvzemom vene. Pokazanje alergenov v zaprtih posodah bolnikom z astmo lahko sproži napade astme. Če je bila tekočina s specifičnim vonjem, vendar brez koristnih bioloških učinkov, predhodno združena z aktivnim zdravilom s pomembnimi stranskimi učinki (kot so triciklični antidepresivi), lahko uporaba te tekočine s placebom povzroči tudi stranske učinke. Če so bili vizualni znaki (kot so svetloba in slike) predhodno združeni z eksperimentalno povzročeno bolečino, potem lahko že sama uporaba teh vizualnih znakov v prihodnosti povzroči bolečino.

Poznavanje izkušenj drugih lahko prav tako vodi do placebo in anti-placebo učinkov. Tudi opazovanje lajšanja bolečine pri drugih lahko povzroči placebo analgetični učinek, ki je po obsegu podoben analgetičnemu učinku, ki ga je posameznik prejel pred zdravljenjem. Obstajajo eksperimentalni dokazi, ki kažejo, da lahko socialno okolje in demonstracije povzročijo stranske učinke. Če na primer udeleženci opazujejo, kako drugi poročajo o stranskih učinkih placeba, poročajo o bolečini po uporabi neaktivnega mazila ali vdihavajo zrak v zaprtih prostorih, ki je opisan kot "potencialno strupen", lahko to povzroči stranske učinke tudi pri udeležencih, ki so bili izpostavljeni istemu placebu, neaktivnemu mazilu ali zraku v zaprtih prostorih.

Poročila množičnih medijev in nestrokovnih medijev, informacije, pridobljene z interneta, in neposreden stik z drugimi ljudmi s simptomi lahko spodbujajo reakcijo proti placebu. Na primer, stopnja poročanja o neželenih učinkih statinov je povezana z intenzivnostjo negativnega poročanja o statinih. Obstaja še posebej nazoren primer, ko se je število poročanih neželenih učinkov povečalo za 2000-krat, potem ko so negativna poročila medijev in televizije opozorila na škodljive spremembe v formuli zdravila za ščitnico in so vključevala le specifične simptome, omenjene v negativnih poročilih. Podobno se po tem, ko javna promocija povzroči, da prebivalci skupnosti zmotno verjamejo, da so izpostavljeni strupenim snovem ali nevarnim odpadkom, poveča pojavnost simptomov, ki se pripisujejo namišljeni izpostavljenosti.

Vpliv placeba in antiplaceba na raziskave in klinično prakso
Morda bi bilo koristno ugotoviti, kdo je nagnjen k placebo in anti-placebo učinkom na začetku zdravljenja. Nekatere značilnosti, povezane s temi odzivi, so trenutno znane, vendar lahko prihodnje raziskave zagotovijo boljše empirične dokaze za te značilnosti. Optimizem in dovzetnost za sugestijo nista tesno povezana z odzivom na placebo. Obstajajo dokazi, ki kažejo, da se anti-placebo učinek pogosteje pojavi pri bolnikih, ki so bolj tesnobni, so že imeli simptome neznanih zdravstvenih razlogov ali imajo znatno psihološko stisko med tistimi, ki jemljejo aktivna zdravila. Trenutno ni jasnih dokazov o vlogi spola pri placebo ali anti-placebo učinkih. Slikanje, večgensko tveganje, študije asociacij na ravni celotnega genoma in študije dvojčkov lahko pomagajo razjasniti, kako možganski mehanizmi in genetika vodijo do bioloških sprememb, ki služijo kot osnova za placebo in anti-placebo učinke.

Interakcija med pacienti in kliničnimi zdravniki lahko vpliva na verjetnost učinkov placeba in poročane neželene učinke po prejemu placeba in aktivnih zdravil. Dokazano je, da zaupanje pacientov v klinične zdravnike in njihov dober odnos ter iskrena komunikacija med pacienti in zdravniki lajšajo simptome. Zato so pacienti, ki verjamejo, da so zdravniki empatični in poročajo o simptomih prehlada, blažji in krajši po trajanju kot tisti, ki verjamejo, da zdravniki niso empatični; pacienti, ki verjamejo, da so zdravniki empatični, doživljajo tudi zmanjšanje objektivnih kazalnikov vnetja, kot sta interlevkin-8 in število nevtrofilcev. Pozitivna pričakovanja kliničnih zdravnikov igrajo tudi vlogo pri učinku placeba. Majhna študija, ki je primerjala anestetične analgetike in zdravljenje s placebom po ekstrakciji zoba, je pokazala, da so se zdravniki zavedali, da so bili pacienti, ki so prejemali analgetike, povezani z večjim lajšanjem bolečin.

Če želimo uporabiti učinek placeba za izboljšanje izidov zdravljenja, ne da bi pri tem uporabili paternalističen pristop, je eden od načinov, da zdravljenje opišemo na realističen, a pozitiven način. Dokazano je, da dvig pričakovanj glede terapevtskih koristi izboljša odziv bolnikov na morfij, diazepam, globoko možgansko stimulacijo, intravensko dajanje remifentanila, lokalno dajanje lidokaina, komplementarne in integrirane terapije (kot je akupunktura) in celo kirurški poseg.

Raziskovanje pričakovanj pacientov je prvi korak pri vključevanju teh pričakovanj v klinično prakso. Pri ocenjevanju pričakovanih kliničnih izidov se lahko paciente prosi, naj uporabijo lestvico od 0 (brez koristi) do 100 (največja možna korist) za oceno pričakovanih terapevtskih koristi. Pomoč pacientom pri razumevanju njihovih pričakovanj glede elektivne operacije srca zmanjša izide invalidnosti 6 mesecev po operaciji; Zagotavljanje smernic o strategijah spoprijemanja pacientom pred intraabdominalno operacijo je znatno zmanjšalo pooperativno bolečino in odmerek anestetičnih zdravil (za 50 %). Načini uporabe teh okvirnih učinkov vključujejo ne le razlago primernosti zdravljenja za paciente, temveč tudi razlago deleža pacientov, ki imajo od njega koristi. Na primer, poudarjanje učinkovitosti zdravil za paciente lahko zmanjša potrebo po pooperativnih analgetikih, ki jih lahko pacienti nadzorujejo sami.

V klinični praksi lahko obstajajo tudi drugi etični načini uporabe učinka placeba. Nekatere študije podpirajo učinkovitost metode »odprtega placeba«, ki vključuje dajanje placeba skupaj z aktivnim zdravilom in iskreno obveščanje pacientov, da je bilo dokazano, da dodajanje placeba poveča koristne učinke aktivnega zdravila, s čimer se poveča njegova učinkovitost. Poleg tega je mogoče ohraniti učinkovitost aktivnega zdravila s kondicioniranjem, hkrati pa postopoma zmanjševati odmerek. Specifična metoda delovanja je združevanje zdravila s senzoričnimi signali, kar je še posebej uporabno pri strupenih ali zasvojljivih drogah.

Nasprotno pa lahko zaskrbljujoče informacije, zmotna prepričanja, pesimistična pričakovanja, pretekle negativne izkušnje, socialne informacije in okolje zdravljenja povzročijo neželene učinke in zmanjšajo koristi simptomatskega in paliativnega zdravljenja. Nespecifični neželeni učinki aktivnih zdravil (občasno pojavljanje, heterogenost, od odmerka neodvisni in nezanesljiva ponovljivost) so pogosti. Ti neželeni učinki lahko privedejo do slabega upoštevanja načrta zdravljenja (ali načrta prekinitve zdravljenja), ki ga predpiše zdravnik, zaradi česar morajo preiti na drugo zdravilo ali dodati druga zdravila za zdravljenje teh neželenih učinkov. Čeprav potrebujemo več raziskav, da bi ugotovili jasno povezavo med obema, lahko te nespecifične neželene učinke povzroči tudi učinek placeba.

Koristno je, če pacientu razložite neželene učinke in hkrati poudarite koristi. Prav tako je lahko koristno, če neželene učinke opišete na spodbuden in ne zavajajoč način. Na primer, če pacientom razložite delež bolnikov brez neželenih učinkov in ne delež bolnikov s neželenimi učinki, lahko zmanjšate pojavnost teh neželenih učinkov.

Zdravniki so dolžni pridobiti veljavno informirano privolitev pacientov pred uvedbo zdravljenja. Kot del postopka informirane privolitve morajo zdravniki zagotoviti popolne informacije, ki pacientom pomagajo pri sprejemanju informiranih odločitev. Zdravniki morajo jasno in natančno razložiti vse morebitne nevarne in klinično pomembne stranske učinke ter paciente obvestiti, da je treba o vseh neželenih učinkih poročati. Vendar pa naštevanje benignih in nespecifičnih neželenih učinkov, ki ne zahtevajo zdravniške pomoči, enega za drugim poveča verjetnost njihovega pojava, kar zdravnike postavlja v dilemo. Ena od možnih rešitev je, da paciente seznanimo z učinkom proti placebu in jih nato vprašamo, ali so pripravljeni izvedeti več o benignih, nespecifičnih stranskih učinkih zdravljenja, potem ko se seznanijo s to situacijo. Ta metoda se imenuje »kontekstualizirana informirana privolitev« in »pooblaščena obravnava«.

Raziskovanje teh vprašanj s pacienti je lahko koristno, saj lahko zmotna prepričanja, zaskrbljujoča pričakovanja in negativne izkušnje s prejšnjimi zdravili vodijo do učinka proti placebu. Katere nadležne ali nevarne stranske učinke so imeli prej? Kateri stranski učinki jih skrbijo? Če trenutno trpijo zaradi benignih stranskih učinkov, kolikšen vpliv imajo po njihovem mnenju ti stranski učinki? Ali pričakujejo, da se bodo stranski učinki sčasoma poslabšali? Odgovori pacientov lahko zdravnikom pomagajo ublažiti njihove skrbi glede stranskih učinkov, zaradi česar je zdravljenje bolj prenašalno. Zdravniki lahko paciente pomirijo, da so stranski učinki sicer lahko moteči, vendar so v resnici neškodljivi in ​​medicinsko nevarni, kar lahko ublaži tesnobo, ki sproži stranske učinke. Nasprotno, če interakcija med pacienti in kliničnimi zdravniki ne more ublažiti njihove tesnobe ali jo celo poslabša, bo stranske učinke okrepila. Kvalitativni pregled eksperimentalnih in kliničnih študij kaže, da lahko negativno neverbalno vedenje in indiferentne komunikacijske metode (kot so empatičen govor, pomanjkanje očesnega stika s pacienti, monoton govor in odsotnost nasmeha na obrazu) spodbujajo učinek proti placebu, zmanjšajo toleranco pacienta do bolečine in zmanjšajo učinek placeba. Domnevni stranski učinki so pogosto simptomi, ki so bili prej spregledani ali prezrti, zdaj pa se pripisujejo zdravilom. Popravljanje te napačne pripisovanja lahko zdravilo naredi bolj prenašalno.

Neželeni učinki, o katerih poročajo bolniki, so lahko izraženi na neverbalen in prikrit način, z izražanjem dvomov, zadržkov ali tesnobe glede zdravil, načrta zdravljenja ali zdravnikovih strokovnih veščin. V primerjavi z neposrednim izražanjem dvomov kliničnim zdravnikom so neželeni učinki manj neprijeten in lažje sprejemljiv razlog za prekinitev zdravljenja. V teh primerih lahko razjasnitev in odkrit pogovor o bolnikovih pomislekih pomaga preprečiti prekinitev zdravljenja ali slabo sodelovanje.

Raziskave o učinkih placeba in anti-placeba so pomembne pri načrtovanju in izvajanju kliničnih preskušanj ter pri interpretaciji rezultatov. Prvič, kjer je to izvedljivo, bi morala klinična preskušanja vključevati intervencijske skupine brez intervencije, da se pojasnijo moteči dejavniki, povezani s placebom in anti-placebom, kot je povprečje regresije simptomov. Drugič, longitudinalna zasnova preskušanja bo vplivala na pojavnost odziva na placebo, zlasti pri navzkrižni zasnovi, saj bi pri udeležencih, ki so najprej prejeli aktivno zdravilo, prejšnje pozitivne izkušnje prinesle pričakovanja, medtem ko pri udeležencih, ki so najprej prejeli placebo, ne. Ker lahko obveščanje bolnikov o specifičnih koristih in stranskih učinkih zdravljenja poveča pojavnost teh koristi in stranskih učinkov, je najbolje ohraniti doslednost v informacijah o koristih in stranskih učinkih, ki so podane med postopkom informiranega soglasja v vseh preskušanjih, ki preučujejo določeno zdravilo. V metaanalizi, kjer informacije ne dosežejo doslednosti, je treba rezultate interpretirati previdno. Za raziskovalce, ki zbirajo podatke o stranskih učinkih, je najbolje, da se ne zavedajo tako skupine zdravljenja kot tudi stanja stranskih učinkov. Pri zbiranju podatkov o stranskih učinkih je strukturiran seznam simptomov boljši od odprte ankete.