novice

Danes je na voljo kitajsko zdravilo z majhnimi molekulami, ki ga je sama razvila in nadzoruje s placebom, Zenotevir. NEJM> . Ta študija, objavljena po koncu pandemije COVID-19, ko je epidemija vstopila v novo normalno fazo epidemije, razkriva mukotrpen klinični raziskovalni proces zdravila, ki se je začel med pandemijo, in zagotavlja dobro izkušnjo za odobritev v nujnih primerih poznejšega izbruha novih nalezljivih bolezni.

Spekter bolezni, ki jih povzročajo respiratorne virusne okužbe, je širok in vključuje asimptomatske okužbe, simptomatske okužbe (blagi do zmerni primeri brez hospitalizacije), hude (ki zahtevajo hospitalizacijo) in smrt. Lepo bi bilo, če bi te dimenzije kliničnega opazovanja lahko vključili v klinično preskušanje za oceno koristi protivirusnega zdravila, vendar je za sev, ki med pandemijo postaja manj virulenten, ključnega pomena izbrati primarni klinični fokus in objektivno oceniti učinkovitost protivirusnega zdravila.

Raziskovalne namene protivirusnih zdravil lahko v grobem razdelimo na zmanjšanje umrljivosti, spodbujanje izboljšanja hude bolezni, zmanjšanje hude bolezni, skrajšanje trajanja simptomov in preprečevanje okužbe. V različnih fazah epidemije se izbrani klinični končni rezultati pogosto zelo razlikujejo. Trenutno se za nobeno protivirusno zdravilo proti Covid-19 ni izkazalo, da bi bilo pozitivno pri zmanjševanju umrljivosti in spodbujanju hude remisije.

Za protivirusna zdravila za okužbo s COVID-19 so bila izvedena klinična preskušanja Nematavirja/Ritonavirja v okviru preskušanj EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) in EPIC-PEP (NCT05047601). Trije cilji so bili zmanjšati hudo bolezen, skrajšati trajanje simptomov in preprečiti okužbo. Le v okviru preskušanja EPIC-HR je bilo dokazano, da Nematavir/Ritonavir zmanjšuje hudo bolezen, pri zadnjih dveh končnih točkah pa niso bili doseženi nobeni pozitivni rezultati.

Z transformacijo epidemičnega seva COVID-19 v omikron in znatnim povečanjem stopnje cepljenja se je incidenca prenosa teže v skupinah z visokim tveganjem znatno zmanjšala in težko je doseči pozitivne rezultate z uporabo zasnove preskušanja, podobne EPIC-HR, s prenosom teže kot končno točko. NEJM je na primer objavil primerjalno študijo VV116 v primerjavi z Nematavirjem/Ritonavirjem [2], ki kaže, da prvi ni nič slabši od drugega glede na čas do trajnega kliničnega okrevanja pri odraslih z blagim do zmernim Covid-19, ki jim grozi napredovanje bolezni. Vendar pa je prvo klinično preskušanje VV116 kot končno točko študije uporabilo spremembo teže in zaradi hitrega razvoja epidemije je bilo težko opazovati pričakovano število dogodkov. Te študije kažejo, da sta v primeru hitrega razvoja bolezni, zlasti hitrega zmanjšanja stopnje pretvorbe teže, postala pomembna klinična raziskovalna problematika, kako oceniti klinično učinkovitost novega zdravila in kateri primarni končni cilj je treba uporabiti kot merilo za oceno učinkovitosti.

Tudi študija Nematavir/Ritonavir EPIC-SR, ki je zajela 14 simptomov COVID-19 in kot končno točko uporabila čas izginotja simptomov, je dala negativne rezultate. Lahko postavimo tri hipoteze: 1. Merila učinkovitosti so zanesljiva, kar pomeni, da nematavir ni učinkovit pri izboljšanju kliničnih simptomov COVID-19; 2. Zdravila so učinkovita, vendar standardi učinkovitosti niso zanesljivi; 3. Standard učinkovitosti ni zanesljiv in zdravilo je tudi pri tej indikaciji neučinkovito.

Medtem ko kitajska neodvisno inovativna protivirusna zdravila za covid-19 prehajajo iz laboratorija v fazo kliničnega preskušanja, se soočamo s pomembno težavo – pomanjkanjem meril za oceno klinične učinkovitosti. Dobro je znano, da je vsak ključni vidik zasnove kliničnega preskušanja pravilen in da je mogoče dokazati učinkovitost zdravila. Od tega, kako razmišljati o teh negativnih rezultatih, je odvisno, ali bodo kitajska neodvisna inovativna zdravila lahko uspešna.

Če čas izginotja simptomov Covid-19 ni primerna končna točka za ocenjevanje zdravil proti SARS-CoV-2, to pomeni, da lahko kitajska neodvisna inovativna zdravila le še naprej ocenjujejo in zmanjšujejo težo, da bi dokazala svojo učinkovitost, ta pot raziskav in razvoja pa bo zaključena po hitrem zaključku pandemije po globalni okužbi in postopnem vzpostavitvi čredne imunosti. Okno za doseganje ciljev kliničnih raziskav z lahko težo kot primarno končno točko se zapira.

18. januarja 2023 je bila v reviji New England Journal of Medicine (NEJM) objavljena klinična študija faze 2-3 o zdravljenju blage do zmerne okužbe z novim koronavirusom s Cenotevirjem, ki so jo izvedli Cao Bin in sodelavci [3]. Njihova raziskava kaže na modrost pri premagovanju pomanjkanja meril za ocenjevanje učinkovitosti protivirusnih zdravil za COVID-19 v kliničnih preskušanjih.

To klinično preskušanje, registrirano na clinicaltrials.gov 8. avgusta 2021 (NCT05506176), je prvo s placebom nadzorovano klinično preskušanje faze 3 kitajskega avtohtonega inovativnega zdravila proti COVID-19. V tem dvojno slepem, randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju faze 2-3 so bili bolniki z blagim do zmernim COVID-19 v 3 dneh po pojavu bolezni naključno razporejeni v razmerju 1:1 v skupino, ki je dvakrat na dan prejemala peroralni senotovir/ritonavir (750 mg/100 mg) ali placebo, 5 dni. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo trajanje trajnega izboljšanja 11 ključnih simptomov, tj. okrevanje simptomov je trajalo 2 dni brez ponovnega pojava.

Iz tega članka lahko najdemo novo končno točko za »11 ključnih simptomov« blage blage bolezni. Raziskovalci niso uporabili 14 simptomov COVID-19 iz kliničnega preskušanja EPIC-SR niti prenosa teže kot primarnega končnega cilja.

V študijo je bilo vključenih skupno 1208 bolnikov, od katerih jih je bilo 603 dodeljenih skupini, ki je prejemala senotevir, 605 pa skupini, ki je prejemala placebo. Rezultati študije so pokazali, da je bilo pri bolnikih z MIT-1, ki so zdravljenje z zdravili prejeli v 72 urah po pojavu simptomov, trajanje izginotja simptomov COVID-19 v skupini, ki je prejemala senotevir, bistveno krajše kot v skupini, ki je prejemala placebo (180,1 ure [95 % IZ, 162,1–201,6] v primerjavi z 216,0 urami [95 % IZ, 203,4–228,1]; mediana razlike, –35,8 ure [95 % IZ, –60,1 do –12,4]; P = 0,006). Na 5. dan vključitve je bilo zmanjšanje virusne obremenitve od izhodišča večje v skupini, ki je prejemala senotevir, kot v skupini, ki je prejemala placebo (povprečna razlika [±SE], -1,51±0,14 log10 kopij/ml; 95 % IZ, -1,79 do -1,24). Poleg tega so rezultati študije pri vseh sekundarnih končnih točkah in analiza populacije podskupin pokazali, da lahko zenotevir skrajša trajanje simptomov pri bolnikih s COVID-19. Ti rezultati v celoti kažejo, da ima cenotevir pomembno korist pri tej indikaciji.

Zelo dragoceno pri tej študiji je, da uporablja novo merilo za ocenjevanje učinkovitosti. Iz priloge k članku lahko vidimo, da so avtorji posvetili precej časa dokazovanju zanesljivosti tega končnega cilja učinkovitosti, vključno z doslednostjo ponavljajočih se meritev 11 ključnih simptomov in njegovo povezavo s 14 simptomi. Ranljive populacije, zlasti tiste s pridruženimi zdravstvenimi težavami in tiste, ki so debeli, imajo od študije večje koristi. To potrjuje zanesljivost študije z več zornih kotov in kaže tudi, da je Cenotevir prešel iz raziskovalne v klinično vrednost. Objava rezultatov te študije nam omogoča, da vidimo uspeh kitajskih raziskovalcev pri ustvarjalnem reševanju mednarodno priznanih problemov. Z razvojem inovativnih zdravil v naši državi se bomo neizogibno soočili s podobnimi težavami pri načrtovanju kliničnih preskušanj, ki jih bo treba v prihodnosti rešiti.