novice

Alzheimerjeva bolezen, najpogostejši primer starejših, je prizadela večino ljudi.

Eden od izzivov pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni je, da je dovajanje terapevtskih zdravil v možgansko tkivo omejeno s krvno-možgansko pregrado. Študija je pokazala, da lahko nizkointenzivni fokusirani ultrazvok, voden z magnetno resonanco, reverzibilno odpre krvno-možgansko pregrado pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo ali drugimi nevrološkimi motnjami, vključno s Parkinsonovo boleznijo, možganskimi tumorji in amiotrofično lateralno sklerozo.

Nedavna majhna študija za dokazovanje koncepta na Rockefellerjevem inštitutu za nevroznanost na Univerzi Zahodne Virginije je pokazala, da so bolniki z Alzheimerjevo boleznijo, ki so prejeli infuzijo adukanumaba v kombinaciji s fokusiranim ultrazvokom, začasno odprli krvno-možgansko pregrado, kar je znatno zmanjšalo obremenitev možganskega amiloida beta (Aβ) na strani preskušanca. Raziskava bi lahko odprla nova vrata zdravljenju možganskih motenj.

Krvno-možganska pregrada ščiti možgane pred škodljivimi snovmi, hkrati pa omogoča prehod esencialnih hranil. Vendar pa krvno-možganska pregrada preprečuje tudi dostavo terapevtskih zdravil v možgane, kar je še posebej pereč izziv pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. S staranjem sveta se število ljudi z Alzheimerjevo boleznijo iz leta v leto povečuje, možnosti zdravljenja pa so omejene, kar predstavlja veliko breme za zdravstveno varstvo. Aducanumab je monoklonsko protitelo, ki se veže na amiloid beta (Aβ) in ga je ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, vendar je njegov prodor skozi krvno-možgansko pregrado omejen.

Fokusirani ultrazvok proizvaja mehanske valove, ki povzročajo nihanja med kompresijo in redčenjem. Ko se mehurčki vbrizgajo v kri in so izpostavljeni ultrazvočnemu polju, se stisnejo in razširijo bolj kot okoliško tkivo in kri. Ta nihanja ustvarjajo mehanski stres na steno krvne žile, zaradi česar se tesne povezave med endotelijskimi celicami raztegnejo in odprejo (slika spodaj). Posledično je ogrožena celovitost krvno-možganske pregrade, kar omogoča molekulam, da difundirajo v možgane. Krvno-možganska pregrada se sama zaceli v približno šestih urah.

Slika prikazuje učinek usmerjenega ultrazvoka na stene kapilar, ko so v krvnih žilah prisotni mehurčki velikosti mikrometra. Zaradi visoke stisljivosti plina se mehurčki krčijo in širijo bolj kot okoliško tkivo, kar povzroča mehanski stres na endotelijske celice. Ta proces povzroči odpiranje tesnih povezav in lahko povzroči tudi odpadanje končičev astrocitov s stene krvne žile, kar ogrozi celovitost krvno-možganske pregrade in spodbudi difuzijo protiteles. Poleg tega so endotelijske celice, izpostavljene fokusiranemu ultrazvoku, okrepile svojo aktivno vakuolarno transportno aktivnost in zavrle funkcijo iztočne črpalke, s čimer so zmanjšale očistek protiteles iz možganov. Slika B prikazuje urnik zdravljenja, ki vključuje računalniško tomografijo (CT) in magnetno resonanco (MRI) za razvoj načrta ultrazvočnega zdravljenja, pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) z 18F-flubitabanom na začetku, infuzijo protiteles pred fokusiranim ultrazvočnim zdravljenjem in mikrovezikularno infuzijo med zdravljenjem ter akustično spremljanje ultrazvočnih signalov z mikrovezikularnim razprševanjem, ki se uporabljajo za nadzor zdravljenja. Slike, pridobljene po fokusiranem ultrazvočnem zdravljenju, so vključevale MRI s kontrastom, uteženo s T1, ki je pokazala, da je bila krvno-možganska pregrada na območju, zdravljenem z ultrazvokom, odprta. Slike istega območja po 24 do 48 urah zdravljenja s fokusiranim ultrazvokom so pokazale popolno celjenje krvno-možganske pregrade. PET preiskava z 18F-flubitabanom med spremljanjem enega od bolnikov 26 tednov kasneje je pokazala znižane ravni Aβ v možganih po zdravljenju. Slika C prikazuje postavitev fokusiranega ultrazvoka z MRI vodenjem med zdravljenjem. Čelada s polkrogelnim pretvornikom vsebuje več kot 1000 ultrazvočnih virov, ki se z uporabo MRI vodenja v realnem času zbližajo v eno samo goriščno točko v možganih.

Leta 2001 je bilo v študijah na živalih prvič dokazano, da fokusirani ultrazvok povzroča odpiranje krvno-možganske pregrade, poznejše predklinične študije pa so pokazale, da lahko fokusirani ultrazvok izboljša dostavo in učinkovitost zdravil. Od takrat je bilo ugotovljeno, da lahko fokusirani ultrazvok varno odpre krvno-možgansko pregrado pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, ki ne prejemajo zdravil, in da lahko dostavi tudi protitelesa proti možganskim metastazam raka dojke.

Postopek dostave mikromehurčkov

Mikromehurčki so ultrazvočno kontrastno sredstvo, ki se običajno uporablja za opazovanje pretoka krvi in ​​krvnih žil pri ultrazvočni diagnostiki. Med ultrazvočno terapijo je bila intravensko injicirana s fosfolipidi prevlečena nepirogena suspenzija mehurčkov oktafluoropropana (slika 1B). Mikromehurčki so zelo polidisperzni, s premerom od manj kot 1 μm do več kot 10 μm. Oktafluoropropan je stabilen plin, ki se ne presnavlja in se lahko izloča skozi pljuča. Lipidna lupina, ki ovija in stabilizira mehurčke, je sestavljena iz treh naravnih človeških lipidov, ki se presnavljajo na podoben način kot endogeni fosfolipidi.

Generiranje fokusiranega ultrazvoka

Fokusiran ultrazvok ustvarja polkrogelna pretvorniška čelada, ki obdaja pacientovo glavo (slika 1C). Čelada je opremljena s 1024 neodvisno krmiljenimi ultrazvočnimi viri, ki so naravno fokusirani v središču hemisfere. Te ultrazvočne vire poganjajo sinusoidne radiofrekvenčne napetosti in oddajajo ultrazvočne valove, ki jih vodi magnetna resonanca. Pacient nosi čelado, okoli glave pa kroži razplinjena voda, ki olajša prenos ultrazvoka. Ultrazvok potuje skozi kožo in lobanjo do možganskega cilja.

Spremembe debeline in gostote lobanje vplivajo na širjenje ultrazvoka, kar povzroči nekoliko drugačen čas, v katerem ultrazvok doseže lezijo. To popačenje je mogoče popraviti z pridobivanjem podatkov računalniške tomografije visoke ločljivosti, da se pridobijo informacije o obliki, debelini in gostoti lobanje. Računalniški simulacijski model lahko izračuna kompenzirani fazni premik vsakega pogonskega signala, da se obnovi oster fokus. Z nadzorom faze RF signala je mogoče ultrazvok elektronsko fokusirati in pozicionirati tako, da pokrije velike količine tkiva, ne da bi se premikal izvorni niz ultrazvoka. Lokacija ciljnega tkiva se določi z magnetno resonančnim slikanjem glave med nošenjem čelade. Ciljni volumen je napolnjen s tridimenzionalno mrežo ultrazvočnih sidrnih točk, ki oddajajo ultrazvočne valove na vsaki sidrni točki 5–10 ms, kar se ponovi vsake 3 sekunde. Moč ultrazvoka se postopoma povečuje, dokler se ne zazna želeni signal sipanja mehurčkov, nato pa se zadržuje 120 sekund. Ta postopek se ponavlja na drugih mrežah, dokler ciljni volumen ni popolnoma pokrit.

Odprtje krvno-možganske pregrade zahteva, da amplituda zvočnih valov preseže določen prag, nad katerim se prepustnost pregrade povečuje z naraščajočo amplitudo tlaka, dokler ne pride do poškodbe tkiva, ki se kaže kot eksosmoza eritrocitov, krvavitev, apoptoza in nekroza, vse to pa je pogosto povezano s kolapsom mehurčkov (imenovanim inercialna kavitacija). Prag je odvisen od velikosti mikromehurčkov in materiala lupine. Z zaznavanjem in interpretacijo ultrazvočnih signalov, ki jih razpršijo mikromehurčki, je mogoče izpostavljenost ohraniti v varnem območju.

Po ultrazvočnem zdravljenju je bila uporabljena T1-utežena magnetna resonanca s kontrastnim sredstvom, da bi ugotovili, ali je krvno-možganska pregrada na ciljnem mestu odprta, T2-utežene slike pa so bile uporabljene za potrditev, ali je prišlo do ekstravazacije ali krvavitve. Ta opažanja zagotavljajo smernice za prilagoditev drugih zdravljenj, če je potrebno.

Vrednotenje in možnost terapevtskega učinka

Raziskovalci so kvantificirali učinek zdravljenja na obremenitev možganov z Aβ s primerjavo pozitronske emisijske tomografije z 18F-flubitabanom pred in po zdravljenju, da bi ocenili razliko v volumnu Aβ med tretiranim območjem in podobnim območjem na nasprotni strani. Prejšnje raziskave iste ekipe so pokazale, da lahko preprosto fokusiranje ultrazvoka nekoliko zmanjša raven Aβ. Zmanjšanje, opaženo v tej študiji, je bilo še večje kot v prejšnjih študijah.

V prihodnosti bo razširitev zdravljenja na obe strani možganov ključnega pomena za oceno njegove učinkovitosti pri upočasnitvi napredovanja bolezni. Poleg tega so potrebne nadaljnje raziskave za določitev dolgoročne varnosti in učinkovitosti, za širšo dostopnost pa je treba razviti stroškovno učinkovite terapevtske naprave, ki se ne zanašajo na spletno vodenje z magnetno resonanco. Kljub temu so ugotovitve sprožile optimizem, da bi lahko zdravljenje in zdravila, ki odstranjujejo Aβ, sčasoma upočasnila napredovanje Alzheimerjeve bolezni.