novice

Kaheksija je sistemska bolezen, za katero so značilni izguba teže, atrofija mišičnega in maščobnega tkiva ter sistemsko vnetje. Kaheksija je eden glavnih zapletov in vzrokov smrti pri bolnikih z rakom. Poleg raka lahko kaheksijo povzročijo tudi različne kronične, nemaligne bolezni, vključno s srčnim popuščanjem, odpovedjo ledvic, kronično obstruktivno pljučno boleznijo, nevrološkimi boleznimi, aidsom in revmatoidnim artritisom. Ocenjuje se, da lahko incidenca kaheksije pri bolnikih z rakom doseže od 25 % do 70 %, kar resno vpliva na kakovost življenja bolnikov in poslabša toksičnost, povezano z zdravljenjem.

Učinkovito posredovanje pri kaheksiji je zelo pomembno za izboljšanje kakovosti življenja in prognoze bolnikov z rakom. Vendar pa so kljub določenemu napredku pri preučevanju patofizioloških mehanizmov kaheksije mnoga zdravila, razvita na podlagi možnih mehanizmov, le delno učinkovita ali neučinkovita. Trenutno ni učinkovitega zdravljenja, ki bi ga odobrila ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA).

Obstaja veliko razlogov za neuspeh kliničnih preskušanj kaheksije, temeljni razlog pa je lahko pomanjkanje temeljitega razumevanja mehanizma in naravnega poteka kaheksije. Nedavno sta profesor Xiao Ruiping in raziskovalec Hu Xinli s Fakultete za prihodnjo tehnologijo Univerze v Pekingu skupaj objavila članek v reviji Nature Metabolism, v katerem je razkrila pomembno vlogo poti laktat-GPR81 pri nastanku rakave kaheksije in ponudila novo idejo za zdravljenje kaheksije. To povzemamo s sintezo člankov iz revij Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol in drugih.

Izguba teže je običajno posledica zmanjšanega vnosa hrane in/ali povečane porabe energije. Prejšnje študije so pokazale, da te fiziološke spremembe v tumorsko povezani kaheksiji povzročajo določeni citokini, ki jih izloča tumorsko mikrookolje. Na primer, dejavniki, kot so faktor rastne diferenciacije 15 (GDF15), lipokalin-2 in inzulinu podoben protein 3 (INSL3), lahko zavirajo vnos hrane z vezavo na regulatorna mesta apetita v centralnem živčnem sistemu, kar pri bolnikih vodi do anoreksije. IL-6, PTHrP, aktivin A in drugi dejavniki povzročajo izgubo teže in atrofijo tkiva z aktiviranjem katabolne poti in povečanjem porabe energije. Trenutno se raziskave mehanizma kaheksije osredotočajo predvsem na te izločene beljakovine, le malo študij pa je vključevalo povezavo med tumorskimi metaboliti in kaheksijo. Profesor Xiao Ruiping in raziskovalec Hu Xinli sta uporabila nov pristop k razkritju pomembnega mehanizma tumorsko povezane kaheksije z vidika tumorskih metabolitov.

Najprej je ekipa profesorja Xiaa Ruipinga pregledala na tisoče metabolitov v krvi zdravih kontrolnih oseb in miši z modelom kaheksije pljučnega raka ter ugotovila, da je bila mlečna kislina najpomembnejše povišan metabolit pri miših s kaheksijo. Raven mlečne kisline v serumu se je povečevala z rastjo tumorja in je pokazala močno korelacijo s spremembo teže miši s tumorjem. Vzorci seruma, odvzeti bolnikom z rakom pljuč, potrjujejo, da ima mlečna kislina ključno vlogo tudi pri napredovanju kaheksije pri ljudeh z rakom.

Da bi ugotovili, ali visoke ravni mlečne kisline povzročajo kaheksijo, je raziskovalna skupina s pomočjo osmotske črpalke, vsajene pod kožo, v kri zdravih miši vnašala mlečno kislino, s čimer je umetno zvišala raven mlečne kisline v serumu na raven miši s kaheksijo. Po dveh tednih so miši razvile tipičen fenotip kaheksije, kot so izguba teže ter atrofija maščobnega in mišičnega tkiva. Ti rezultati kažejo, da je preoblikovanje maščob, ki ga povzroča laktat, podobno tistemu, ki ga povzročajo rakave celice. Laktat ni le značilen presnovek rakave kaheksije, temveč tudi ključni mediator hiperkataboličnega fenotipa, ki ga povzroča rak.

Nato so ugotovili, da je delecija laktatnega receptorja GPR81 učinkovita pri lajšanju manifestacij kaheksije, ki jo povzročajo tumorji in serumski laktat, ne da bi to vplivalo na raven laktata v serumu. Ker se GPR81 močno izraža v maščobnem tkivu in se v maščobnem tkivu spremeni prej kot v skeletnih mišicah med razvojem kaheksije, je specifični učinek izločanja GPR81 v mišjem maščobnem tkivu podoben učinku sistemskega izločanja, saj izboljša izgubo teže, ki jo povzroča tumor, ter porabo maščobe in skeletnih mišic. To kaže, da je GPR81 v maščobnem tkivu potreben za razvoj rakave kaheksije, ki jo povzroča mlečna kislina.

Nadaljnje študije so potrdile, da molekule mlečne kisline po vezavi na GPR81 poganjajo porjavitev maščob, lipolizo in povečano sistemsko proizvodnjo toplote preko signalne poti Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 in ne preko klasične poti PKA.

Kljub obetavnim rezultatom pri patogenezi kaheksije, povezane z rakom, te ugotovitve še niso bile prenesene v učinkovita zdravljenja, zato trenutno ni standardov zdravljenja za te bolnike, vendar so nekatera združenja, kot sta ESMO in Evropsko združenje za klinično prehrano in metabolizem, razvila klinične smernice. Trenutno mednarodne smernice močno priporočajo spodbujanje metabolizma in zmanjšanje katabolizma s pristopi, kot so prehrana, vadba in zdravila.