Za mešano hiperlipidemijo so značilne povišane ravni lipoproteinov nizke gostote (LDL) in lipoproteinov, bogatih s trigliceridi, v plazmi, kar vodi v povečano tveganje za aterosklerotično srčno-žilno bolezen pri tej skupini bolnikov.
ANGPTL3 zavira lipoproteinsko lipazo in endosepiazo ter privzem lipoproteinov, bogatih s trigliceridi, v jetrih. Nosilci inaktivirane variante ANGPTL3 so imeli nižje ravni trigliceridov, LDL holesterola, holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL) in ne-HDL holesterola, pa tudi manjše tveganje za aterosklerotično srčno-žilno bolezen. zodasiran je zdravilo z majhno interferenčno RNA (RNAi), ki cilja na izražanje ANGPTL3 v jetrih.
Mešana hiperlipidemija se nanaša na povišane ravni holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-C) in lipoproteinov, bogatih s trigliceridi. Lipoproteini, bogati s trigliceridi (vključno s hilomikroni, lipoproteini zelo nizke gostote (VLDL) in preostalim holesterolom), igrajo pomembno vlogo pri razvoju aterosklerotične bolezni. Za mešano hiperlipidemijo ni učinkovitega zdravljenja.
Znano je, da statini znižujejo raven trigliceridov (TG), vendar je to zmanjšanje omejeno. Hkrati zdravila za zniževanje TG, vključno z statini (kot je eikozapentaenojska ocetna kislina itd.), nimajo pomembnega vpliva na tveganje za aterosklerotično bolezen, ki jo povzročajo povišane ravni preostalega holesterola. Poleg tega so prejšnje študije pri bolnikih, ki že jemljejo statine, pokazale, da kombinirana zdravila za zniževanje TG ne zmanjšajo tveganja za srčno-žilne dogodke. Zaradi teh dejavnikov je zdravljenje mešane hiperlipidemije zelo težavno.
ANGPTL3 (angiopoetinu podoben protein 3) uravnava presnovo lipidov in lipoproteinov, vključno s trigliceridi in holesterolom lipoproteinov nizke gostote (HDL-C), tako da reverzibilno zavira privzem lipoproteinov lipaze, endosepiaze in lipoproteinov nizke gostote (LDL) v jetrih, odvisno od receptorjev. Ugotovljeno je bilo, da inaktivacijska varianta ANGPTL3 vodi do povečane aktivnosti lipoproteinske lipaze in endosepiaze, kar posledično v večini primerov vodi do nizkih ravni lipoproteinov v plazmi. Sem spadajo lipoproteini, bogati s trigliceridi (tj. hilomikroni, preostali holesterol, VLDL, lipoprotein srednje gostote [IDL]), LDL, lipoprotein visoke gostote (HDL), lipoprotein (a) in njihove holesterolske komponente. Heterozigotni ljudje, ki nosijo to varianto, imajo približno 40 % manjše tveganje za aterosklerotično bolezen in niso odkrili nobenega neželenega kliničnega fenotipa. ANGPTL3 se izraža v jetrih, terapije za utišanje genov, ki ciljajo na njegovo mRNA, znane kot zdravila z majhno interferenčno RNA (siRNA), pa so obetavno hibridno zdravljenje hiperlipidemije.
12. septembra 2024 je New England Journal of Medicine (NEJM) objavil študijo ARCHES 2, ki potrjuje, da zdravilo siRNA zodasiran znatno zniža raven triglicerida pri bolnikih z mešano hiperlipidemijo [1]. ARCHES-2 je dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija faze 2b, ki preučuje razpon odmerkov. V študijo je bilo vključenih skupno 204 bolnikov z mešano hiperlipidemijo (ravni triglicerida na tešče 150–499 mg/dl, raven LDL-C ≥70 mg/dl ali raven ne-HDL-C ≥100 mg/dl). Razdeljeni so bili v skupino z zodasiranom 50 mg, skupino s 100 mg, skupino z 200 mg in kontrolno skupino s placebom. Bolniki so prejeli subkutane injekcije v 1. in 12. tednu ter so prejemali nadaljnjo profilakso do 36. tedna.
Primarni opazovani dogodek je bila odstotna sprememba triglicerida (TG) od izhodišča do 24. tedna. Študija je pokazala, da so se do 24. tedna ravni TG v skupini, ki je prejemala zodasiran, znatno znižale na od odmerka odvisen način (ravni TG so se v vsaki odmerni skupini znižale za 51, 57 oziroma 63 odstotnih točk v primerjavi s tistimi v skupini, ki je prejemala placebo) (P < 0,001 za vse primerjave). ANGPTL3 se je prav tako znižal za 54 odstotnih točk, 70 odstotnih točk oziroma 74 odstotnih točk. Ravni ne-HDL-c so se znižale za 29 odstotnih točk, 29 odstotnih točk oziroma 36 odstotnih točk, ravni apolipoproteina B so se znižale za 19 odstotnih točk, 15 odstotnih točk oziroma 22 odstotnih točk, ravni LDL-C pa so se znižale za 16 odstotnih točk, 14 odstotnih točk oziroma 20 odstotnih točk, ti rezultati pa so se ohranili do 36. tedna. V 24. tednu je zodasiran
Pri 88 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 200 mg, se je trigliceride na tešče znižal na normalno vrednost.
Rdeče puščice na 1. in 12. dan označujejo dajanje zodasirana ali placeba.
Ravni triglicerida na tešče so se v 24. tednu znižale na normalno raven (150
mg/dl ali manj)
Vsak steber predstavlja enega pacienta.
V študiji so tudi ugotovili, da je bil zotasiran varen v vseh odmernih skupinah, saj sta le 2 bolnika prekinila študijo zaradi neželenih učinkov (1 v skupini s placebom in 1 v skupini s 100 mg zotasirana). Vsi resni neželeni učinki v skupini z zotasiranom so se do konca študije izboljšali, v skupini s placebom pa je bil en smrtni primer. Edini zaskrbljujoč neželeni učinek je bilo zvišanje HBA1c v skupini z 200 mg zotasirana v primerjavi s placebom (povprečna sprememba od izhodišča do 24. tedna [±SD], 0,38±0,66 % v primerjavi z -0,03±0,88 % pri bolnikih z obstoječo sladkorno boleznijo). Bolniki brez sladkorne bolezni so bili 0,12±0,19 % v primerjavi z -0,03±0,19 %).
Predvsem so skoraj vsi bolniki v študiji (96 %) prejemali statine (od tega 37 % statinov v visokih odmerkih), 1 % jih je prejemalo zaviralec subtilizina 9 (PCSK9i), 21 % pa fibrate. Zato je dodatek zodasirana k trenutnemu konvencionalnemu režimu zdravljenja še vedno dosegel znatne učinke zniževanja lipidov, kar zagotavlja nov režim zdravljenja mešane hiperlipidemije v prihodnosti.
V 24. tednu je največji odmerek 200 mg zotasirana v študiji znižal raven preostalega holesterola za 34,4 mg/dl v primerjavi s placebom. Na podlagi trenutnih modelov naj bi to znižanje zmanjšalo večje srčne neželene dogodke za 20 odstotkov. Zodasiran se lahko uporablja kot monoterapija za vse lipoproteinske komponente za zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke pri bolnikih. Zato so potrebne nadaljnje raziskave, da se ugotovi potencial tega zdravila pri zmanjševanju tveganja za aterosklerotično bolezen.
V dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji MUIR faze 2b, ki je bila hkrati objavljena v NEJM, so za zdravljenje mešane hiperlipidemije uporabili drugo zdravilo siRNA, plozasiran [2]. Plozasiran je zasnovan tako, da zmanjša izražanje APOC3, gena, ki kodira apolipoprotein C3 (APOC3), regulator presnove trigliceridov, v jetrih, s čimer zmanjša raven trigliceridov in preostalega holesterola. Znižanja ravni trigliceridov in preostalega holesterola, opažena v študiji, so bila podobna tistim, ugotovljenim v študiji ARCHES-2. Zato se domneva, da imata obe zdravili pri bolnikih z mešano hiperlipidemijo podobne učinke pri zmanjševanju ravni lipoproteinov, bogatih s trigliceridi, in preostalega holesterola.
Rezultati obeh študij siRNA kažejo, da gre za zelo obetaven razred zdravil, ki bo prinesel nove možnosti za zdravljenje mešane hiperlipidemije in izboljšal kardiovaskularne izide pri bolnikih.
Čas objave: 15. september 2024