novice

Čeprav je relativno redka, je skupna incidenca lizosomskega shranjevanja približno 1 na vsakih 5000 živorojenih otrok. Poleg tega od skoraj 70 znanih lizosomskih motenj shranjevanja 70 % prizadene centralni živčni sistem. Te motnje enega gena povzročajo lizosomsko disfunkcijo, kar ima za posledico presnovno nestabilnost, disregulacijo ciljne beljakovine rapamicina pri sesalcih (mTOR, ki običajno zavira vnetje), oslabljeno avtofagijo in smrt živčnih celic. Odobrenih ali pa so v razvoju številne terapije, ki ciljajo na osnovne patološke mehanizme lizosomske bolezni shranjevanja, vključno z encimsko nadomestno terapijo, terapijo z zmanjšanjem substrata, molekularno terapijo s šaperoni, gensko terapijo, urejanjem genov in nevroprotektivno terapijo.

Niemann-Pickova bolezen tipa C je motnja celičnega transporta holesterola v lizosomih, ki jo povzročajo bialelne mutacije v genu NPC1 (95 %) ali NPC2 (5 %). Simptomi Niemann-Pickove bolezni tipa C vključujejo hiter in smrten nevrološki upad v otroštvu, medtem ko pozne juvenilne, juvenilne in odrasle oblike vključujejo splenomegalijo, supranuklearno paralizo pogleda in cerebelarno ataksijo, dizartikulacijo in progresivno demenco.

V tej številki revije Bremova-Ertl in sodelavci poročajo o rezultatih dvojno slepe, s placebom nadzorovane, navzkrižne študije. V študiji je bilo za zdravljenje Niemann-Pickove bolezni tipa C uporabljeno potencialno nevroprotektivno sredstvo, aminokislinski analog N-acetil-L-levcin (NALL). V študijo je bilo vključenih 60 simptomatskih mladostnikov in odraslih bolnikov, rezultati pa so pokazali znatno izboljšanje skupnega rezultata (primarni opazovani dogodek) na lestvici za oceno in ocenjevanje ataksije.

Klinična preskušanja N-acetil-DL-levcina (Tanganil), racemika NALL in n-acetil-D-levcina, so v veliki meri odvisna od izkušenj: mehanizem delovanja ni bil jasno pojasnjen. N-acetil-DL-levcin je odobren za zdravljenje akutne vrtoglavice od petdesetih let prejšnjega stoletja; živalski modeli kažejo, da zdravilo deluje tako, da ponovno uravnoteži prekomerno polarizacijo in depolarizacijo medialnih vestibularnih nevronov. Nato so Strupp in sodelavci poročali o rezultatih kratkotrajne študije, v kateri so opazili izboljšanje simptomov pri 13 bolnikih z degenerativno cerebelarno ataksijo različnih etiologij, kar je ponovno vzbudilo zanimanje za ponovno preučevanje zdravila.

Mehanizem, s katerim n-acetil-DL-levcin izboljša delovanje živcev, še ni jasen, vendar so ugotovitve pri dveh mišjih modelih, enem z Niemann-Pickovo boleznijo tipa C in drugem z motnjo shranjevanja gangliozidov GM2 variante O (Sandhoffova bolezen), še eno nevrodegenerativno lizosomsko boleznijo, spodbudile pozornost k NALL. Natančneje, preživetje miši Npc1-/-, zdravljenih z n-acetil-DL-levcinom ali NALL (L-enantiomeri), se je izboljšalo, medtem ko se preživetje miši, zdravljenih z n-acetil-D-levcinom (D-enantiomeri), ni, kar kaže na to, da je NALL aktivna oblika zdravila. V podobni študiji motnje shranjevanja gangliozidov GM2 variante O (Hexb-/-) je n-acetil-DL-levcin povzročil zmerno, a pomembno podaljšanje življenjske dobe miši.

Da bi raziskali mehanizem delovanja n-acetil-DL-levcina, so raziskovalci preučevali presnovno pot levcina z merjenjem metabolitov v tkivih malih možganov mutiranih živali. V modelu variante O motnje shranjevanja gangliozidov GM2 n-acetil-DL-levcin normalizira presnovo glukoze in glutamata, poveča avtofagijo in zviša raven superoksid dismutaze (aktivnega lovilca kisika). V modelu C Niemann-Pickove bolezni so opazili spremembe v presnovi glukoze in antioksidantov ter izboljšave v presnovi energije v mitohondrijih. Čeprav je L-levcin močan aktivator mTOR, po zdravljenju z n-acetil-DL-levcinom ali njegovimi enantiomeri v nobenem od mišjih modelov ni bilo spremembe v ravni ali fosforilaciji mTOR.

Nevroprotektivni učinek NALL je bil opažen pri mišjem modelu možganske poškodbe, povzročene s kortikalnim impingmentom. Ti učinki vključujejo znižanje nevroinflamatornih markerjev, zmanjšanje smrti kortikalnih celic in izboljšanje avtofagnega toka. Po zdravljenju z NALL so se motorične in kognitivne funkcije poškodovanih miši obnovile, velikost lezije pa se je zmanjšala.

Vnetni odziv osrednjega živčnega sistema je značilnost večine nevrodegenerativnih motenj lizosomskega shranjevanja. Če je z zdravljenjem NALL mogoče zmanjšati nevrovnetje, se lahko izboljšajo klinični simptomi mnogih, če ne vseh, nevrodegenerativnih motenj lizosomskega shranjevanja. Kot kaže ta študija, se pričakuje tudi sinergija med NALL in drugimi terapijami za lizosomsko bolezen shranjevanja.

Številne motnje shranjevanja lizosomov so povezane tudi z cerebelarno ataksijo. Glede na mednarodno študijo, v katero so bili vključeni otroci in odrasli z motnjami shranjevanja gangliozidov GM2 (Tay-Sachsova bolezen in Sandhoffova bolezen), se je ataksija po zdravljenju z NALL zmanjšala in izboljšala koordinacija fine motorike. Vendar pa je velika, multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana študija pokazala, da n-acetil-DL-levcin ni bil klinično učinkovit pri bolnikih z mešano (dedno, nededno in nepojasnjeno) cerebelarno ataksijo. Ta ugotovitev kaže, da je učinkovitost mogoče opaziti le v preskušanjih, ki so vključevala bolnike z dedno cerebelarno ataksijo in analizirane povezane mehanizme delovanja. Poleg tega, ker NALL zmanjšuje nevrovnetje, ki lahko povzroči travmatsko poškodbo možganov, se lahko razmisli o preskušanjih NALL za zdravljenje travmatske poškodbe možganov.