novice

Presaditev pljuč je sprejeto zdravljenje za napredovalo pljučno bolezen. V zadnjih nekaj desetletjih je presaditev pljuč dosegla izjemen napredek pri presejanju in ocenjevanju prejemnikov presadkov, izbiri, ohranjanju in dodelitvi pljuč darovalcev, kirurških tehnikah, pooperativnem zdravljenju, obvladovanju zapletov in imunosupresiji.

V več kot 60 letih se je presaditev pljuč razvila iz eksperimentalnega zdravljenja v sprejeto standardno zdravljenje za življenjsko nevarne pljučne bolezni. Kljub pogostim težavam, kot so primarna disfunkcija presadka, kronična disfunkcija pljuč po presaditvi (CLAD), povečano tveganje za oportunistične okužbe, rak in kronične zdravstvene težave, povezane z imunosupresijo, obstaja možnost izboljšanja preživetja bolnikov in kakovosti življenja z izbiro pravega prejemnika. Čeprav so presaditve pljuč po svetu vse pogostejše, število operacij še vedno ne dohaja naraščajočega povpraševanja. Ta pregled se osredotoča na trenutno stanje in nedavni napredek pri presaditvi pljuč ter na prihodnje priložnosti za učinkovito izvajanje te zahtevne, a potencialno življenjsko spreminjajoče terapije.

Vrednotenje in izbor potencialnih prejemnikov
Ker so primerna pljuča darovalcev relativno redka, so centri za presaditev etično dolžni dodeliti darovalske organe potencialnim prejemnikom, ki imajo največjo verjetnost, da bodo imeli neto korist od presaditve. Tradicionalna definicija takšnih potencialnih prejemnikov je, da imajo ocenjeno več kot 50-odstotno tveganje smrti zaradi pljučne bolezni v 2 letih in več kot 80-odstotno možnost preživetja 5 let po presaditvi, ob predpostavki, da so presajena pljuča popolnoma funkcionalna. Najpogostejše indikacije za presaditev pljuč so pljučna fibroza, kronična obstruktivna pljučna bolezen, pljučna žilna bolezen in cistična fibroza. Bolnike napotimo na podlagi zmanjšane pljučne funkcije, zmanjšane telesne funkcije in napredovanja bolezni kljub največji uporabi zdravil in kirurških terapij; upoštevajo se tudi druga merila, specifična za bolezen. Prognostični izzivi podpirajo strategije zgodnje napotitve, ki omogočajo boljše svetovanje o tveganjih in koristih za izboljšanje informiranega skupnega odločanja in možnost spreminjanja morebitnih ovir za uspešne izide presaditve. Multidisciplinarna ekipa bo ocenila potrebo po presaditvi pljuč in bolnikovo tveganje za zaplete po presaditvi zaradi uporabe imunosupresivov, kot je tveganje za potencialno smrtno nevarne okužbe. Presejalni testi za odkrivanje disfunkcije zunajpljučnih organov, telesne pripravljenosti, duševnega zdravja, sistemske imunosti in raka so ključnega pomena. Posebne ocene koronarnih in možganskih arterij, delovanja ledvic, zdravja kosti, delovanja požiralnika, psihosocialnih zmogljivosti in socialne podpore so ključne, hkrati pa se skrbi za preglednost, da se preprečijo neenakosti pri določanju primernosti za presaditev.

Več dejavnikov tveganja je bolj škodljivih kot posamezni dejavniki tveganja. Tradicionalne ovire za presaditev vključujejo visoko starost, debelost, anamnezo raka, kritične bolezni in sočasne sistemske bolezni, vendar so ti dejavniki v zadnjem času izpodbijani. Starost prejemnikov se vztrajno povečuje in do leta 2021 bo 34 % prejemnikov v Združenih državah starejših od 65 let, kar kaže na vse večji poudarek na biološki starosti pred kronološko starostjo. Zdaj poleg šestminutne hoje pogosto obstaja tudi bolj formalna ocena krhkosti, s poudarkom na telesnih rezervah in pričakovanih odzivih na stresorje. Krhkost je povezana s slabimi izidi po presaditvi pljuč, krhkost pa je običajno povezana s telesno sestavo. Metode za izračun debelosti in telesne sestave se še naprej razvijajo, pri čemer se manj osredotočajo na ITM in bolj na vsebnost maščobe in mišično maso. Razvijajo se orodja, ki obljubljajo kvantificiranje omahovanja, oligomioze in odpornosti, da bi bolje napovedali sposobnost okrevanja po presaditvi pljuč. S predoperativno rehabilitacijo pljuč je mogoče spremeniti telesno sestavo in oslabelost, s čimer se izboljšajo izidi.

V primeru akutne kritične bolezni je še posebej zahtevno določiti obseg oslabljenosti in sposobnost okrevanja. Presaditve pri bolnikih, ki so na mehanski ventilaciji, so bile prej redke, zdaj pa postajajo vse pogostejše. Poleg tega se je v zadnjih letih povečala uporaba zunajtelesne oživljanja kot prehodnega zdravljenja pred presaditvijo. Napredek v tehnologiji in žilnem dostopu je omogočil, da se zavestni, skrbno izbrani bolniki, ki so deležni zunajtelesne oživljanja, udeležijo postopkov informirane privolitve in fizične rehabilitacije ter dosežejo podobne rezultate po presaditvi kot bolniki, ki pred presaditvijo niso potrebovali zunajtelesne oživljanja.
Sočasna sistemska bolezen je bila prej obravnavana kot absolutna kontraindikacija, vendar je treba njen vpliv na izide po presaditvi zdaj posebej oceniti. Glede na to, da imunosupresija, povezana s presaditvijo, poveča verjetnost ponovitve raka, so prejšnje smernice o že obstoječih malignih obolenjih poudarjale zahtevo, da morajo biti bolniki pet let brez raka, preden so uvrščeni na čakalni seznam za presaditev. Ker pa zdravljenje raka postaja učinkovitejše, je zdaj priporočljivo, da se verjetnost ponovitve raka oceni za vsakega bolnika posebej. Sistemska avtoimunska bolezen je tradicionalno veljala za kontraindicirano, kar je problematično, saj napredovala pljučna bolezen običajno omejuje pričakovano življenjsko dobo takšnih bolnikov. Nove smernice priporočajo, da je treba presaditvi pljuč predhoditi bolj ciljno usmerjeno oceno bolezni in zdravljenje, da se zmanjšajo manifestacije bolezni, ki lahko negativno vplivajo na izide, kot so težave z požiralnikom, povezane s sklerodermo.
Zaradi krožečih protiteles proti specifičnim podrazredom HLA so lahko nekateri potencialni prejemniki alergični na specifične darovalčeve organe, kar ima za posledico daljše čakalne dobe, zmanjšano verjetnost presaditve, akutno zavrnitev organa in povečano tveganje za CLAD. Vendar pa so nekatere presaditve med protitelesi kandidatnega prejemnika in tipi darovalcev dosegle podobne rezultate s predoperativnimi desenzibilizacijskimi režimi, vključno z izmenjavo plazme, intravenskim imunoglobulinom in terapijo proti celicam B.

Izbira in uporaba pljuč darovalca
Darovanje organov je altruistično dejanje. Pridobitev soglasja darovalca in spoštovanje njegove avtonomije sta najpomembnejša etična dejavnika. Pljuča darovalca se lahko poškodujejo zaradi poškodbe prsnega koša, oživljanja, aspiracije, embolije, poškodbe ali okužbe, povezane z ventilatorjem, ali nevrogene poškodbe, zato mnoga pljuča darovalca niso primerna za presaditev. ISHLT (Mednarodno združenje za presaditev srca in pljuč)
Presaditev pljuč opredeljuje splošno sprejeta merila za darovanje, ki se razlikujejo od presaditvenega centra do presaditvenega centra. Pravzaprav zelo malo darovalcev izpolnjuje »idealna« merila za darovanje pljuč (slika 2). Večja uporaba darovalskih pljuč je bila dosežena z omilitvijo meril za darovanje (tj. darovalci, ki ne izpolnjujejo konvencionalnih idealnih standardov), skrbnim ocenjevanjem, aktivno oskrbo darovalcev in oceno in vitro (slika 2). Anamneza aktivnega kajenja darovalca je dejavnik tveganja za primarno disfunkcijo presadka pri prejemniku, vendar je tveganje za smrt zaradi uporabe takšnih organov omejeno in ga je treba pretehtati glede na posledice dolgega čakanja na darovalska pljuča od nekadilca. Uporaba pljuč starejših (starejših od 70 let) darovalcev, ki so bili strogo izbrani in nimajo drugih dejavnikov tveganja, lahko doseže podobne rezultate preživetja prejemnika in delovanja pljuč kot pri mlajših darovalcih.

Ustrezna oskrba več darovalcev organov in upoštevanje morebitne donacije pljuč sta bistvenega pomena za zagotovitev, da imajo darovalčeva pljuča veliko verjetnost, da so primerna za presaditev. Čeprav le malo pljuč, ki so trenutno na voljo, ustreza tradicionalni definiciji idealnih darovalčevih pljuč, bi lahko sprostitev meril, ki presegajo ta tradicionalna merila, vodila do uspešne uporabe organov brez ogrožanja izidov. Standardizirane metode ohranjanja pljuč pomagajo zaščititi celovitost organa, preden se vsadi v prejemnika. Organe je mogoče prepeljati v presaditvene centre pod različnimi pogoji, kot sta kriostatična konzervacija ali mehanska perfuzija pri hipotermiji ali normalni telesni temperaturi. Pljuča, ki niso primerna za takojšnjo presaditev, se lahko dodatno objektivno ocenijo in se lahko zdravijo z in vitro perfuzijo pljuč (EVLP) ali pa se ohranjajo dlje časa, da se premagajo organizacijske ovire za presaditev. Vrsta presaditve pljuč, postopek in intraoperativna podpora so odvisni od bolnikovih potreb ter izkušenj in preferenc kirurga. Za potencialne prejemnike pljučnih presadkov, pri katerih se bolezen med čakanjem na presaditev dramatično poslabša, se lahko zunajtelesna oživljanja upošteva kot prehodno zdravljenje pred presaditvijo. Zgodnji pooperativni zapleti lahko vključujejo krvavitev, obstrukcijo dihalnih poti ali žilne anastomoze in okužbo rane. Poškodba frenčnega ali vagusnega živca v prsnem košu lahko povzroči druge zaplete, ki vplivajo na delovanje diafragme oziroma praznjenje želodca. Pljuča darovalca imajo lahko zgodnjo akutno poškodbo pljuč po implantaciji in reperfuziji, tj. primarno disfunkcijo presadka. Smiselno je razvrstiti in zdraviti resnost primarne disfunkcije presadka, ki je povezana z visokim tveganjem za zgodnjo smrt. Ker se potencialna poškodba pljuč darovalca pojavi v nekaj urah po začetni poškodbi možganov, mora zdravljenje pljuč vključevati ustrezne nastavitve prezračevanja, alveolarno reekspanzijo, bronhoskopijo ter aspiracijo in lavažo (za vzorčenje kultur), upravljanje tekočine pacienta in prilagajanje položaja prsnega koša. ABO pomeni krvno skupino A, B, AB in O, CVP pomeni centralni venski tlak, DCD pomeni srčno smrt darovalca v pljučih, ECMO pomeni zunajtelesno membransko oksigenacijo, EVLW pomeni ekstravaskularno pljučno vodo, PaO2/FiO2 pomeni razmerje med parcialnim tlakom kisika v arteriji in koncentracijo vdihanega kisika, PEEP pa pomeni pozitivni tlak na koncu izdiha. PiCCO predstavlja srčni iztis vala pulznega indeksa.
V nekaterih državah se je uporaba kontroliranih darovalskih pljuč (DCD) pri bolnikih s srčno smrtjo povečala na 30–40 %, dosežene pa so bile podobne stopnje akutne zavrnitve organov, CLAD in preživetja. Tradicionalno se je treba organov darovalcev, okuženih z infekcijskimi virusi, izogibati presaditvi neokuženim prejemnikom; v zadnjih letih pa so protivirusna zdravila, ki delujejo neposredno proti virusu hepatitisa C (HCV), omogočila varno presaditev pljuč darovalcev, pozitivnih na HCV, presadila prejemnikom, negativnim na HCV. Podobno se lahko pljuča darovalcev, pozitivnih na virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV), presadijo prejemnikom, okuženim z virusom hepatitisa B (HBV), in prejemnikom, ki so bili cepljeni proti HBV, in tistim, ki so imuni. Poročila so bila o presaditvah pljuč aktivnih ali predhodno okuženih darovalcev s SARS-CoV-2. Potrebujemo več dokazov, da bi ugotovili varnost okužbe pljuč darovalcev z infekcijskimi virusi za presaditev.
Zaradi kompleksnosti pridobivanja več organov je težko oceniti kakovost pljuč darovalca. Uporaba sistema za perfuzijo pljuč in vitro za oceno omogoča podrobnejšo oceno delovanja pljuč darovalca in možnosti za njihovo popravilo pred uporabo (slika 2). Ker so pljuča darovalca zelo dovzetna za poškodbe, sistem za perfuzijo pljuč in vitro zagotavlja platformo za dajanje specifičnih bioloških terapij za popravilo poškodovanih pljuč darovalca (slika 2). Dve randomizirani študiji sta pokazali, da je perfuzija pljuč darovalca pri normalni telesni temperaturi in vitro, ki izpolnjuje konvencionalna merila, varna in da lahko presaditvena ekipa na ta način podaljša čas shranjevanja. Poročali so, da shranjevanje pljuč darovalca pri višji hipotermiji (6 do 10 °C) namesto pri 0 do 4 °C na ledu izboljša zdravje mitohondrijev, zmanjša poškodbe in izboljša delovanje pljuč. Pri polselektivnih dnevnih presaditvah so poročali, da daljše shranjevanje čez noč doseže dobre rezultate po presaditvi. Trenutno poteka obsežna študija neinferiorne varnosti, ki primerja shranjevanje pri 10 °C s standardno krioprezervacijo (registracijska številka NCT05898776 na ClinicalTrials.gov). Ljudje vse bolj spodbujajo pravočasno okrevanje organov prek centrov za oskrbo večorganskih darovalcev in izboljšanje delovanja organov prek centrov za popravilo organov, da se lahko za presaditev uporabijo organi boljše kakovosti. Vpliv teh sprememb na ekosistem presajanja se še vedno ocenjuje.
Za ohranitev nadzorovanih organov DCD se lahko za oceno delovanja trebušnih organov in podporo neposrednemu pridobivanju in ohranjanju prsnih organov, vključno s pljuči, uporabi lokalna perfuzija normalne telesne temperature in situ z zunajtelesno membransko oksigenacijo (ECMO). Izkušnje s presaditvijo pljuč po lokalni perfuziji normalne telesne temperature v prsnem košu in trebuhu so omejene, rezultati pa mešani. Obstajajo pomisleki, da bi ta postopek lahko povzročil škodo umrlim darovalcem in kršil osnovna etična načela odvzema organov; zato lokalna perfuzija pri normalni telesni temperaturi v mnogih državah še ni dovoljena.

Rak
Incidenca raka v populaciji po presaditvi pljuč je višja kot v splošni populaciji, prognoza pa je običajno slaba in predstavlja 17 % smrti. Pljučni rak in posttransplantacijska limfoproliferativna bolezen (PTLD) sta najpogostejša vzroka smrti zaradi raka. Dolgotrajna imunosupresija, učinki prejšnjega kajenja ali tveganje za osnovno pljučno bolezen vodijo do tveganja za razvoj pljučnega raka v lastnih pljučih prejemnika pljuč, v redkih primerih pa se lahko v presajenih pljučih pojavi tudi subklinični pljučni rak, ki se prenese od darovalca. Nemelanomski kožni rak je najpogostejši rak med prejemniki presadkov, zato je redno spremljanje kožnega raka bistvenega pomena. B-celična PTLD, ki jo povzroča virus Epstein-Barr, je pomemben vzrok bolezni in smrti. Čeprav se PTLD lahko pozdravi z minimalno imunosupresijo, je običajno potrebno ciljno zdravljenje B-celic z rituksimabom, sistemsko kemoterapijo ali obojim.
Preživetje in dolgoročni rezultati
Preživetje po presaditvi pljuč ostaja v primerjavi z drugimi presaditvami organov omejeno, z mediano 6,7 let, pri dolgoročnih izidih bolnikov v treh desetletjih pa je bil dosežen le majhen napredek. Vendar pa so mnogi bolniki občutili znatno izboljšanje kakovosti življenja, telesnega stanja in drugih izidov, o katerih so poročali bolniki. Da bi izvedli celovitejšo oceno terapevtskih učinkov presaditve pljuč, je treba več pozornosti nameniti izidom, o katerih poročajo ti bolniki. Pomembna neizpolnjena klinična potreba je obravnava smrti prejemnika zaradi smrtnih zapletov zapoznele odpovedi presadka ali dolgotrajne imunosupresije. Prejemnikom pljučnih presadkov je treba zagotoviti aktivno dolgoročno oskrbo, ki zahteva timsko delo za zaščito splošnega zdravja prejemnika s spremljanjem in vzdrževanjem delovanja presadka na eni strani, zmanjševanjem neželenih učinkov imunosupresije in podporo prejemnikovemu fizičnemu in duševnemu zdravju na drugi strani (slika 1).
Prihodnja smer
Presaditev pljuč je zdravljenje, ki je v kratkem času doseglo velik napredek, vendar še ni doseglo svojega polnega potenciala. Pomanjkanje primernih pljuč darovalcev ostaja velik izziv, zato se še vedno razvijajo nove metode za ocenjevanje in oskrbo darovalcev, zdravljenje in obnovo pljuč darovalcev ter izboljšanje ohranjanja darovalcev. Treba je izboljšati politike dodeljevanja organov z izboljšanjem ujemanja med darovalci in prejemniki, da bi še povečali neto koristi. Narašča zanimanje za diagnosticiranje zavrnitve ali okužbe z molekularno diagnostiko, zlasti z darovalčevo prosto DNK, ali za usmerjanje zmanjševanja imunosupresije; vendar pa uporabnost te diagnostike kot dodatka k trenutnim kliničnim metodam spremljanja presadka še ni določena.
Področje presaditve pljuč se je razvilo z oblikovanjem konzorcijev (npr. registracijska številka ClinicalTrials.gov NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) za sodelovanje, ki bo pomagal pri preprečevanju in zdravljenju primarne disfunkcije presadka, napovedovanju CLAD, zgodnji diagnozi in notranjih točkah (endotipizaciji) ter sindromu prečiščevanja. Hitrejši napredek je bil dosežen pri preučevanju primarne disfunkcije presadka, zavrnitve, ki jo povzročajo protitelesa, ter mehanizmov ALAD in CLAD. Zmanjševanje stranskih učinkov in zmanjšanje tveganja za ALAD in CLAD z osebno imunosupresivno terapijo ter opredelitev izidov, osredotočenih na pacienta, in njihova vključitev v merila izida bodo ključnega pomena za izboljšanje dolgoročnega uspeha presaditve pljuč.