novice

Ker se karierni izzivi, težave v odnosih in socialni pritiski stopnjujejo, lahko depresija vztraja. Pri bolnikih, ki se prvič zdravijo z antidepresivi, jih manj kot polovica doseže trajno remisijo. Smernice o izbiri zdravila po neuspehu drugega zdravljenja z antidepresivi se razlikujejo, kar kaže na to, da je na voljo veliko zdravil, vendar je med njimi malo razlik. Med temi zdravili je največ dokazov za povečanje uporabe atipičnih antipsihotikov.

V najnovejšem poskusu so objavljeni podatki poskusa ESCAPE-TRD. V preskušanje je bilo vključenih 676 bolnikov z depresijo, ki se niso bistveno odzvali na vsaj dva antidepresiva in so še vedno jemali selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina ali zaviralce ponovnega privzema serotonina in noradrenalina, kot sta venlafaksin ali duloksetin. Namen preskušanja je bil primerjati učinkovitost nosnega pršila z esketaminom in kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem. Primarni opazovani dogodek je bila remisija 8 tednov po randomizaciji (kratkoročni odziv), ključni sekundarni opazovani dogodek pa odsotnost ponovitve 32 tednov po remisiji po 8 tednih.

Rezultati so pokazali, da nobeno od zdravil ni pokazalo posebej dobre učinkovitosti, vendar je bil nosni sprej z esketaminom nekoliko učinkovitejši (27,1 % v primerjavi s 17,6 %) (slika 1) in je imel manj neželenih učinkov, ki so privedli do prekinitve preskušanja. Učinkovitost obeh zdravil se je sčasoma povečevala: do 32. tedna je remisijo doseglo 49 % oziroma 33 % bolnikov v skupinah, ki so prejemali nosni sprej z esketaminom, in kvetiapin s podaljšanim sproščanjem, na zdravljenje pa se je odzvalo 66 % oziroma 47 % bolnikov (slika 2). Med 8. in 32. tednom je bilo v obeh terapevtskih skupinah zelo malo recidivov.

Presenetljiva značilnost študije je bila, da so bili bolniki, ki so izpadli iz preskušanja, ocenjeni kot tisti s slabim izidom (tj. so bili združeni z bolniki, pri katerih bolezen ni bila v remisiji ali se je ponovila). Večji delež bolnikov je prekinil zdravljenje v skupini, ki je prejemala kvetiapin, kot v skupini, ki je prejemala esketamin (40 % v primerjavi s 23 %), kar lahko odraža krajše trajanje omotice in stranskih učinkov ločitve, povezanih z nosnim pršilom Esketamin, ter daljše trajanje sedacije in povečanja telesne mase, povezanih s kvetiapinom s podaljšanim sproščanjem.

Šlo je za odprto preskušanje, kar je pomenilo, da so pacienti vedeli, katero vrsto zdravila jemljejo. Ocenjevalci, ki so izvajali klinične intervjuje za določitev rezultatov lestvice za ocenjevanje depresije Montgomery-Eisenberg, so bili lokalni zdravniki, ne pa oddaljeno osebje. Primanjkuje popolnih rešitev za resno zaslepitev in pristranskost predvidevanja, ki se lahko pojavita pri preskušanjih zdravil s kratkotrajnimi psihoaktivnimi učinki. Zato je treba objaviti podatke o učinkih zdravil na telesno delovanje in kakovost življenja, da se zagotovi, da opažena razlika v učinkovitosti ni le učinek placeba, temveč da je razlika klinično pomembna.

Pomemben paradoks takšnih preskušanj je, da antidepresivi pri majhnem številu bolnikov očitno povzročijo nenadno poslabšanje razpoloženja in povečajo samomorilne težnje. SUSTAIN 3 je dolgoročna, odprta podaljšana študija 3. faze preskušanja SUSTAIN, v kateri je bilo v kumulativnem spremljanju 2769 bolnikov – od tega jih je 4,3 % po letih doživelo resen psihiatrični neželeni učinek. Vendar pa je na podlagi podatkov iz preskušanja ESCAPE-TRD podoben delež bolnikov v skupinah z esketaminom in kvetiapinom doživel resne neželene psihiatrične učinke.

Praktične izkušnje z nosnim pršilom, ki vsebuje esketamin, so prav tako spodbudne. Cistitis in kognitivne motnje ostajata bolj teoretična kot dejanska tveganja. Ker je treba nosne pršila dajati ambulantno, je mogoče preprečiti prekomerno uporabo, kar tudi izboljša možnosti za redne preglede. Do danes je kombinacija racemnega ketamina ali drugih zdravil, ki se lahko zlorabljajo med uporabo nosnega pršila, ki vsebuje esketamin, redka, vendar je še vedno pametno to možnost skrbno spremljati.

Kakšne so posledice te študije za klinično prakso? Najpomembnejše sporočilo je, da ko se bolnik ne odzove na vsaj dva antidepresiva, je verjetnost doseganja popolne remisije v dveh mesecih z dodatkom zdravil še vedno nizka. Glede na obup nekaterih bolnikov in njihovo odpornost na zdravila se lahko zaupanje v zdravljenje zlahka omaje. Ali se oseba s hudo depresivno motnjo odziva na zdravila? Ali je bolnik zdravstveno nesrečen? Ta študija Reifa in sodelavcev poudarja potrebo, da zdravniki pri zdravljenju pokažejo optimizem in vztrajnost, brez katerih je preveč bolnikov nezdravljenih.

Čeprav je potrpežljivost pomembna, je pomembna tudi hitrost, s katero se depresivna motnja obravnava. Bolniki si seveda želijo čim hitreje okrevati. Ker se bolnikova možnost koristi postopoma zmanjšuje z vsakim neuspešnim zdravljenjem z antidepresivi, je treba najprej razmisliti o poskusu z najučinkovitejšim zdravljenjem. Če sta edina dejavnika, ki določata izbiro antidepresiva po neuspešnem zdravljenju z dvema zdraviloma, učinkovitost in varnost, potem bi študija ESCAPE-TRD razumno sklepala, da je treba kot zdravljenje tretje izbire dati prednost esketamin nosnemu pršilu. Vendar pa vzdrževalno zdravljenje z esketamin nosnim pršilom običajno zahteva tedenske ali dvakrat tedenske obiske. Zato so stroški in nevšečnosti verjetno odločilni dejavniki, ki vplivajo na njihovo uporabo.

Esketamin v nosnem spreju ne bo edini antagonist glutamata, ki bo vstopil v klinično prakso. Nedavna metaanaliza kaže, da je intravenski racemični ketamin lahko učinkovitejši od esketamina, dve veliki neposrednji študiji pa podpirata uporabo intravenskega racemnega ketamina v poznejši fazi zdravljenja kot možnost za bolnike, ki potrebujejo elektrokonvulzivno terapijo. Zdi se, da pomaga preprečiti nadaljnjo depresijo in prevzeti nadzor nad bolnikovim življenjem.