novice

Zdravilni odziv z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), znan tudi kot sindrom preobčutljivosti, povzročene z zdravilom, je huda kožna neželena reakcija, ki jo posredujejo celice T, za katero so značilni izpuščaj, vročina, prizadetost notranjih organov in sistemski simptomi po dolgotrajni uporabi določenih zdravil.
Sindrom DRESS se pojavi pri približno 1 od 1000 do 1 od 10.000 bolnikov, ki prejemajo zdravila, odvisno od vrste zdravila, ki ga je povzročilo. Večino primerov DRESS je povzročilo pet zdravil, v padajočem vrstnem redu incidence: alopurinol, vankomicin, lamotrigin, karbamazepin in trimetopridin-sulfametoksazol. Čeprav je DRESS relativno redek, predstavlja do 23 % kožnih reakcij na zdravila pri hospitaliziranih bolnikih. Prodromalni simptomi DRESS (odziv na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi) vključujejo vročino, splošno slabo počutje, vneto grlo, težave pri požiranju, srbenje, pekoč občutek na koži ali kombinacijo naštetega. Po tej fazi se pri bolnikih pogosto pojavi izpuščaj, podoben ošpicam, ki se začne na trupu in obrazu ter se postopoma širi, sčasoma pa prekrije več kot 50 % kože na telesu. Edem obraza je ena od značilnih značilnosti DRESS in lahko poslabša ali povzroči nastanek novih poševnih gub v ušesni mečici, kar pomaga razlikovati DRESS od nezapletenega izpuščaja, podobnega ošpicam, zaradi zdravil.

Bolniki z DRESS se lahko pojavijo z različnimi lezijami, vključno z urtikarijo, ekcemom, lihenoidnimi spremembami, eksfoliativnim dermatitisom, eritemom, lezijami v obliki tarče, purpuro, mehurji, pustulami ali kombinacijo teh. Pri istem bolniku je lahko hkrati prisotnih več kožnih lezij ali pa se spreminjajo z napredovanjem bolezni. Pri bolnikih s temnejšo poltjo zgodnji eritem morda ni opazen, zato ga je treba skrbno pregledati v dobrih svetlobnih pogojih. Pustule so pogoste na obrazu, vratu in prsnem košu.

V prospektivni, validirani študiji Evropskega registra resnih kožnih neželenih učinkov (RegiSCAR) se je pri 56 % bolnikov z DRESS razvilo blago vnetje in erozija sluznice, pri čemer je 15 % bolnikov imelo vnetje sluznice, ki je prizadelo več mest, najpogosteje orofarinks. V študiji RegiSCAR je imela večina bolnikov z DRESS sistemsko povečanje bezgavk, pri nekaterih bolnikih pa se je povečanje bezgavk pojavilo celo pred kožnimi simptomi. Izpuščaj običajno traja več kot dva tedna in ima daljše obdobje okrevanja, pri čemer je glavna značilnost površinska deskvamacija. Poleg tega obstaja, čeprav izjemno redko, majhno število bolnikov z DRESS, ki jih morda ne spremljata izpuščaj ali eozinofilija.

Sistemske lezije pri DRESS-u običajno prizadenejo kri, jetra, ledvice, pljuča in srce, vendar je lahko prizadet skoraj vsak organski sistem (vključno z endokrinim, prebavnim, nevrološkim, očesnim in revmatičnim sistemom). V študiji RegiSCAR je imelo 36 odstotkov bolnikov prizadet vsaj en zunajkožni organ, 56 odstotkov pa dva ali več organov. Atipična limfocitoza je najpogostejša in najzgodnejša hematološka nepravilnost, medtem ko se eozinofilija običajno pojavi v poznejših fazah bolezni in lahko vztraja.
Po koži so jetra najpogosteje prizadeti organ. Povišane ravni jetrnih encimov se lahko pojavijo že pred pojavom izpuščaja, običajno v blažji stopnji, občasno pa lahko dosežejo tudi do 10-kratnik zgornje meje normale. Najpogostejša vrsta okvare jeter je holestaza, sledita ji mešana holestaza in okvara jetrnih celic. V redkih primerih je lahko akutna odpoved jeter tako huda, da zahteva presaditev jeter. V primerih DRESS z disfunkcijo jeter je najpogostejša patogena skupina zdravil antibiotiki. Sistematični pregled je analiziral 71 bolnikov (67 odraslih in 4 otroci) z ledvičnimi posledicami, povezanimi z DRES. Čeprav ima večina bolnikov sočasno okvaro jeter, ima 1 od 5 bolnikov le izolirano prizadetost ledvic. Antibiotiki so bili najpogostejša zdravila, povezana z okvaro ledvic pri bolnikih z DRESS, pri čemer je vankomicin povzročil 13 odstotkov okvare ledvic, sledili pa so mu alopurinol in antikonvulzivi. Akutno okvaro ledvic je zaznamovala povišana raven kreatinina v serumu ali zmanjšana hitrost glomerulne filtracije, nekatere primere pa so spremljale proteinurija, oligurija, hematurija ali vse tri. Poleg tega se lahko pojavi le izolirana hematurija ali proteinurija ali celo nič urina. 30 % prizadetih bolnikov (21/71) je prejelo nadomestno ledvično terapijo in čeprav se je mnogim bolnikom delovanje ledvic povrnilo, ni bilo jasno, ali so se pojavile dolgoročne posledice. Prizadetost pljuč, za katero so značilni kratka sapa, suh kašelj ali oboje, je bila opisana pri 32 % bolnikov z DRESS. Najpogostejše pljučne nepravilnosti pri slikovnih preiskavah so bile intersticijska infiltracija, akutni respiratorni distresni sindrom in plevralni izliv. Zapleti vključujejo akutno intersticijsko pljučnico, limfocitno intersticijsko pljučnico in plevritis. Ker se pljučni DRESS pogosto napačno diagnosticira kot pljučnica, diagnoza zahteva veliko mero budnosti. Skoraj vse primere s prizadetostjo pljuč spremlja disfunkcija drugih trdnih organov. V drugem sistematičnem pregledu je imelo do 21 % bolnikov z DRESS miokarditis. Miokarditis se lahko pojavi več mesecev po tem, ko drugi simptomi DRESS izginejo, ali celo vztraja. Vrste segajo od akutnega eozinofilnega miokarditisa (remisija s kratkotrajnim imunosupresivnim zdravljenjem) do akutnega nekrotizirajočega eozinofilnega miokarditisa (umrtnost več kot 50 % in mediana preživetja le 3 do 4 dni). Bolniki z miokarditisom se pogosto pojavijo z dispnejo, bolečinami v prsih, tahikardijo in hipotenzijo, ki jih spremljajo povišane ravni miokardnih encimov, spremembe elektrokardiograma in ehokardiografske nepravilnosti (kot so perikardialni izliv, sistolična disfunkcija, hipertrofija ventrikularnega septuma in odpoved biventrikularnega živca). Slikanje srca z magnetno resonanco lahko razkrije endometrijske lezije, vendar dokončna diagnoza običajno zahteva biopsijo endometrija. Prizadetost pljuč in miokarda je pri DRESS manj pogosta, minociklin pa je eno najpogostejših inducirajočih snovi.

Evropski sistem točkovanja RegiSCAR je bil validiran in se pogosto uporablja za diagnozo DRESS (tabela 2). Sistem točkovanja temelji na sedmih značilnostih: telesna temperatura nad 38,5 °C; povečane bezgavke na vsaj dveh mestih; eozinofilija; atipična limfocitoza; izpuščaj (ki pokriva več kot 50 % telesne površine, značilne morfološke manifestacije ali histološke ugotovitve, skladne s preobčutljivostjo na zdravilo); prizadetost zunajkožnih organov; in podaljšana remisija (več kot 15 dni).
Rezultat se giblje od -4 do 9, diagnostično gotovost pa lahko razdelimo na štiri stopnje: rezultat pod 2 pomeni odsotnost bolezni, od 2 do 3 pomeni verjetno bolezen, od 4 do 5 pomeni zelo verjetno bolezen in več kot 5 pomeni diagnozo DRESS. Rezultat RegiSCAR je še posebej uporaben za retrospektivno potrditev možnih primerov, ker bolniki morda niso v celoti izpolnili vseh diagnostičnih meril na začetku bolezni ali niso prejeli popolne ocene, povezane z rezultatom.

Sindrom DRESS je treba razlikovati od drugih resnih kožnih neželenih učinkov, vključno s SJS in sorodnimi motnjami, toksično epidermalno nekrolizo (TEN) in akutnim generaliziranim eksfoliirajočim impetigom (AGEP) (slika 1B). Inkubacijska doba za DRESS je običajno daljša kot pri drugih resnih kožnih neželenih učinkih. SJS in TEN se razvijeta hitro in običajno sama od sebe izgineta v 3 do 4 tednih, medtem ko so simptomi DRESS običajno bolj trdovratni. Čeprav je treba prizadetost sluznice pri bolnikih z DRESS morda razlikovati od SJS ali TEN, so lezije ustne sluznice pri DRESS običajno blage in manj krvavijo. Izrazit edem kože, značilen za DRESS, lahko povzroči katatonične sekundarne mehurje in erozijo, medtem ko sta za SJS in TEN značilna celoplastna epidermalna eksfoliacija s stransko napetostjo, ki pogosto kaže pozitiven Nikolskyjev znak. Nasprotno pa se AGEP običajno pojavi nekaj ur do dni po izpostavljenosti zdravilu in hitro izgine v 1 do 2 tednih. Izpuščaj pri AGEP je ukrivljen in sestavljen iz generaliziranih pustul, ki niso omejene na lasne mešičke, kar se nekoliko razlikuje od značilnosti DRESS.
Prospektivna študija je pokazala, da je imelo 6,8 % bolnikov z DRESS značilnosti SJS, TEN ali AGEP, od katerih jih je bilo 2,5 % ocenjenih kot bolniki s prekrivajočimi se hudimi kožnimi neželenimi učinki. Uporaba validacijskih meril RegiSCAR pomaga pri natančni identifikaciji teh stanj.
Poleg tega se pogosti izpuščaji, podobni ošpicam, zaradi zdravil običajno pojavijo v 1 do 2 tednih po izpostavljenosti zdravilu (ponovna izpostavljenost je hitrejša), vendar za razliko od DRESS teh izpuščajev običajno ne spremljajo povišane transaminaze, povečana eozinofilija ali podaljšan čas okrevanja od simptomov. DRESS je treba razlikovati tudi od drugih bolezenskih področij, vključno s hemofagocitno limfohistiocitozo, vaskularnim imunoblastnim limfomom T-celic in akutno boleznijo presadka proti gostitelju.

Strokovno soglasje ali smernice za zdravljenje DRESS še niso bile razvite; obstoječa priporočila za zdravljenje temeljijo na opazovalnih podatkih in strokovnih mnenjih. Prav tako manjkajo primerjalne študije za usmerjanje zdravljenja, zato pristopi k zdravljenju niso enotni.
Zdravljenje z zdravili, ki povzročajo bolezen
Prvi in ​​najpomembnejši korak pri DRESS je identifikacija in ukinitev zdravila, ki najverjetneje povzroči bolezen. Pri tem procesu lahko pomaga razvoj podrobnih tabel zdravil za bolnike. Z vodenjem tabel zdravil lahko zdravniki sistematično dokumentirajo vsa možna zdravila, ki povzročajo bolezni, in analizirajo časovno povezavo med izpostavljenostjo zdravilu ter izpuščajem, eozinofilijo in prizadetostjo organov. S pomočjo teh informacij lahko zdravniki izločijo zdravilo, ki najverjetneje sproži DRESS, in pravočasno prenehajo uporabljati to zdravilo. Poleg tega se lahko zdravniki sklicujejo tudi na algoritme, ki se uporabljajo za določanje vzročne povezave med zdravili in drugimi resnimi neželenimi kožnimi učinki.

Zdravila – glukokortikoidi
Sistemski glukokortikoidi so primarno sredstvo za indukcijo remisije DRESS in zdravljenje ponovitve. Čeprav je običajni začetni odmerek od 0,5 do 1 mg/d/kg na dan (merjeno v ekvivalentu prednizona), primanjkuje kliničnih preskušanj, ki bi ocenjevale učinkovitost kortikosteroidov za DRESS, pa tudi študij o različnih odmerkih in režimih zdravljenja. Odmerka glukokortikoidov se ne sme samovoljno zmanjševati, dokler se ne opazijo jasne klinične izboljšave, kot so zmanjšanje izpuščaja, eozinofilne penije in obnovitev delovanja organov. Za zmanjšanje tveganja ponovitve je priporočljivo postopno zmanjševanje odmerka glukokortikoidov v 6 do 12 tednih. Če standardni odmerek ne deluje, se lahko razmisli o "šokantni" terapiji z glukokortikoidi, 250 mg na dan (ali enakovredno) 3 dni, ki ji sledi postopno zmanjševanje.
Za bolnike z blago obliko DRESS so lahko zelo učinkoviti lokalni kortikosteroidi učinkovita možnost zdravljenja. Uhara in sodelavci so na primer poročali, da si je 10 bolnikov z DRESS uspešno opomoglo brez sistemskih glukokortikoidov. Ker pa ni jasno, kateri bolniki se lahko varno izognejo sistemskemu zdravljenju, široka uporaba lokalnih terapij kot alternativa ni priporočljiva.

Izogibajte se zdravljenju z glukokortikoidi in ciljno usmerjenemu zdravljenju
Pri bolnikih z DRESS, zlasti pri tistih z visokim tveganjem za zaplete (kot so okužbe) zaradi uporabe visokih odmerkov kortikosteroidov, se lahko razmisli o izogibanju kortikosteroidom. Čeprav obstajajo poročila, da je intravenski imunoglobulin (IVIG) v nekaterih primerih lahko učinkovit, je odprta študija pokazala, da ima zdravljenje veliko tveganje za neželene učinke, zlasti trombembolijo, zaradi česar mnogi bolniki sčasoma preidejo na sistemsko zdravljenje z glukokortikoidi. Potencialna učinkovitost IVIG je lahko povezana z njegovim učinkom odstranjevanja protiteles, kar pomaga zavirati virusno okužbo ali reaktivacijo virusa. Vendar pa zaradi velikih odmerkov IVIG morda ni primeren za bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem, odpovedjo ledvic ali odpovedjo jeter.
Druge možnosti zdravljenja vključujejo mikofenolat, ciklosporin in ciklofosfamid. Z zaviranjem aktivacije celic T ciklosporin blokira transkripcijo citokinov, kot je interlevkin-5, s čimer zmanjša rekrutiranje eozinofilcev in aktivacijo specifičnih celic T za zdravila. Študija, v kateri je sodelovalo pet bolnikov, zdravljenih s ciklosporinom, in 21 bolnikov, zdravljenih s sistemskimi glukokortikoidi, je pokazala, da je bila uporaba ciklosporina povezana z nižjimi stopnjami napredovanja bolezni, izboljšanimi kliničnimi in laboratorijskimi meritvami ter krajšim bivanjem v bolnišnici. Vendar pa ciklosporin trenutno ne velja za zdravljenje prve izbire za DRESS. Azatioprin in mikofenolat se uporabljata predvsem za vzdrževalno zdravljenje in ne za indukcijsko zdravljenje.
Za zdravljenje DRESS se uporabljajo monoklonska protitelesa. Med njimi so mepolizumab, ralizumab in benazumab, ki blokirajo interlevkin-5 in njegovo receptorsko os, zaviralci Janus kinaze (kot je tofacitinib) in monoklonska protitelesa proti CD20 (kot je rituksimab). Med temi terapijami veljajo zdravila proti interlevkinu-5 za bolj dostopno, učinkovito in varno indukcijsko terapijo. Mehanizem učinkovitosti je lahko povezan z zgodnjim zvišanjem ravni interlevkina-5 pri DRESS, ki ga običajno povzročijo celice T, specifične za zdravila. Interlevkin-5 je glavni regulator eozinofilcev in je odgovoren za njihovo rast, diferenciacijo, rekrutiranje, aktivacijo in preživetje. Zdravila proti interlevkinu-5 se pogosto uporabljajo za zdravljenje bolnikov, ki imajo po uporabi sistemskih glukokortikoidov še vedno eozinofilijo ali disfunkcijo organov.

Trajanje zdravljenja
Zdravljenje DRESS-a mora biti zelo personalizirano in dinamično prilagojeno glede na napredovanje bolezni in odziv na zdravljenje. Bolniki z DRESS-om običajno potrebujejo hospitalizacijo, približno četrtina teh primerov pa potrebuje intenzivno nego. Med hospitalizacijo se bolnikovi simptomi dnevno ocenjujejo, opravi se celovit fizični pregled in redno spremljajo laboratorijski kazalniki za oceno prizadetosti organov in sprememb eozinofilcev.
Po odpustu je še vedno potreben tedenski kontrolni pregled za spremljanje sprememb stanja in pravočasno prilagajanje načrta zdravljenja. Recidiv se lahko pojavi spontano med zmanjševanjem odmerka glukokortikoidov ali po remisiji in se lahko kaže kot posamezen simptom ali lokalna lezija organov, zato je treba bolnike dolgoročno in celovito spremljati.