novice

Za ženske v rodni dobi z epilepsijo je varnost zdravil proti epileptičnim napadom ključnega pomena zanje in njihove potomce, saj so zdravila pogosto potrebna med nosečnostjo in dojenjem za zmanjšanje učinkov epileptičnih napadov. Zaskrbljujoče je, ali zdravljenje matere z antiepileptičnimi zdravili med nosečnostjo vpliva na razvoj organov ploda. Pretekle študije so pokazale, da lahko med tradicionalnimi zdravili proti epileptičnim napadom valprojska kislina, fenobarbital in karbamazepin predstavljajo teratogeno tveganje. Med novimi zdravili proti epileptičnim napadom velja lamotrigin za relativno varnega za plod, medtem ko lahko topiramat poveča tveganje za razcep ustnice in neba pri plodu.

Več študij nevrološkega razvoja je pokazalo povezavo med materino uporabo valprojske kisline med nosečnostjo in zmanjšano kognitivno funkcijo, avtizmom in motnjo pomanjkanja pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD) pri potomcih. Vendar pa visokokakovostni dokazi o povezavi med materino uporabo topiramata med nosečnostjo in nevrološkim razvojem potomcev ostajajo nezadostni. Na srečo nam nova študija, objavljena prejšnji teden v New England Journal of Medicine (NEJM), prinaša še več dokazov.

V resničnem svetu obsežne randomizirane kontrolirane študije niso možne pri nosečnicah z epilepsijo, ki potrebujejo zdravila proti napadom, da bi raziskale varnost teh zdravil. Posledično so registri nosečnosti, kohortne študije in študije primerov in kontrol postali pogosteje uporabljene študijske zasnove. Z metodološkega vidika je ta študija ena izmed visokokakovostnih študij, ki jih je trenutno mogoče izvajati. Njeni poudarki so naslednji: uporabljena je metoda populacijske kohortne študije z velikim vzorcem. Čeprav je zasnova retrospektivna, podatki prihajajo iz dveh velikih nacionalnih podatkovnih baz ameriških sistemov Medicaid in Medicare, ki sta bili že vključeni, zato je zanesljivost podatkov visoka; mediana časa spremljanja je bila 2 leti, kar je v bistvu ustrezalo času, potrebnemu za diagnozo avtizma, skoraj 10 % (skupaj več kot 400.000 primerov) pa je bilo spremljanih več kot 8 let.

V študijo je bilo vključenih več kot 4 milijone upravičenih nosečnic, od katerih jih je bilo 28.952 diagnosticiranih z epilepsijo. Ženske so bile razvrščene glede na to, ali so po 19. tednu nosečnosti (faza, ko se sinapse še naprej tvorijo) jemale antiepileptična zdravila ali druga antiepileptična zdravila. Topiramat je bil v izpostavljeni skupini, valprojska kislina v pozitivni kontrolni skupini, lamotrigin pa v negativni kontrolni skupini. Neizpostavljena kontrolna skupina je vključevala vse nosečnice, ki od 90 dni pred zadnjo menstruacijo do poroda niso jemale nobenih zdravil proti epileptičnim napadom (vključno z neaktivno ali nezdravljeno epilepsijo).

Rezultati so pokazali, da je bila ocenjena kumulativna incidenca avtizma pri starosti 8 let 1,89 % med vsemi potomci, ki niso bili izpostavljeni nobenim antiepileptičnim zdravilom; med potomci, rojenimi materam z epilepsijo, je bila kumulativna incidenca avtizma 4,21 % (95 % IZ, 3,27–5,16) pri otrocih, ki niso bili izpostavljeni antiepileptičnim zdravilom. Kumulativna incidenca avtizma pri potomcih, izpostavljenih topiramatu, valproatu ali lamotriginu, je bila 6,15 % (95 % IZ, 2,98–9,13), 10,51 % (95 % IZ, 6,78–14,24) oziroma 4,08 % (95 % IZ, 2,75–5,41).

V primerjavi s plodovi, ki niso bili izpostavljeni zdravilom proti epileptičnim napadom, je bilo tveganje za avtizem, prilagojeno glede na rezultate nagnjenosti, naslednje: v skupini, izpostavljeni topiramatu, je bilo 0,96 (95 % IZ, 0,56–1,65), v skupini, izpostavljeni valprojski kislini, 2,67 (95 % IZ, 1,69–4,20), in v skupini, izpostavljeni lamotriginu, 1,00 (95 % IZ, 0,69–1,46). V analizi podskupin so avtorji prišli do podobnih zaključkov na podlagi tega, ali so bolnice prejemale monoterapijo, odmerek zdravil in ali je bila v zgodnji nosečnosti izpostavljenost zdravilom povezana.

Rezultati so pokazali, da imajo potomci nosečnic z epilepsijo večje tveganje za avtizem (4,21 odstotka). Niti topiramat niti lamotrigin nista povečala tveganja za avtizem pri potomcih mater, ki so med nosečnostjo jemale zdravila proti epileptičnim napadom; vendar pa je bilo pri jemanju valprojske kisline med nosečnostjo od odmerka odvisno povečano tveganje za avtizem pri potomcih. Čeprav se je študija osredotočila le na pojavnost avtizma pri potomcih nosečnic, ki so jemale zdravila proti epileptičnim napadom, in ni zajela drugih pogostih nevrorazvojnih izidov, kot sta kognitivni upad pri potomcih in ADHD, še vedno odraža relativno šibko nevrotoksičnost topiramata pri potomcih v primerjavi z valproatom.

Topiramat na splošno ne velja za ugodno nadomestilo za natrijev valproat med nosečnostjo, ker lahko poveča tveganje za razcep ustnice in neba ter majhno velikost telesa za gestacijsko starost. Poleg tega obstajajo študije, ki kažejo, da lahko topiramat poveča tveganje za nevrološke razvojne motnje pri potomcih. Vendar pa študija NEJM kaže, da je pri nosečnicah, ki morajo uporabljati valproat za zdravljenje epileptičnih napadov, treba povečati tveganje za nevrološke razvojne motnje pri potomcih, če upoštevamo le vpliv na nevrološki razvoj potomcev. Topiramat se lahko uporablja kot alternativno zdravilo. Treba je opozoriti, da je delež azijskih in drugih prebivalcev pacifiških otokov v celotni kohorti zelo nizek in predstavlja le 1 % celotne kohorte, poleg tega pa lahko obstajajo rasne razlike v neželenih učinkih zdravil proti napadom, zato je treba v prihodnosti z nadaljnjimi rezultati raziskav azijskih prebivalcev potrditi, ali je mogoče rezultate te študije neposredno razširiti na azijske prebivalce (vključno s Kitajci).